Computation trick cuts total synthesis from 27 to nine steps — ABC Chemicals

Впервые химики использовали квантово-механические вычисления, чтобы предсказать лучший из нескольких возможных путей ретросинтеза. Эта вычислительная уловка позволила им сократить общий синтез терпенового кольца с шестью кольцами с 27 ступеней до всего лишь девяти.

Computation trick cuts total synthesis from 27 to nine steps - ABC Chemicals

Полагаться на литературный прецедент или человеческую интуицию при разработке полного синтеза может быть сложно. Трудно предсказать, как реагируют соединения с несколькими функциональными группами или необычными стерическими свойствами. Неудачливые химики могут потратить месяцы, собирая натуральный продукт по одной реакции за раз, только чтобы обнаружить, что ни один шаг в конце длинной последовательности не работает. Это часто означает запуск всего синтеза с нуля.

В препринте исследования, опубликованном на ChemRxivТимоти Ньюхаус и его команда из Йельского университета, США, показывают, что моделирование теории функционала плотности (DFT) берет на себя догадки из общего синтеза.

Расчеты DFT моделируют взаимодействия между атомами и оценивают, как различные соединения ведут себя во время реакции. Но моделирование обычно выполняется задним числом, например, для изучения механизмов реакции — Ньюхаус решил использовать свою предсказательную силу.

Хитрые терпены

Команда исследовала два синтеза терпена: паспалин А и эминдол ПБ. Эти грибковые терпены нарушают сигнальные пути в некоторых раковых клетках. Синтез первого ранее состоял из 27 шагов — команда сделала это за девять — в то время как последний никогда не был сделан.

Паспалин имеет стероидоподобную структуру с индолом, конденсированным с циклопентановым кольцом. Ранее химики строили индольные кольца в несколько этапов прямо в конце общего синтеза. Вдохновленный биосинтезом паспалина, Ньюхаус и его коллеги решили прикрепить готовый индол к полуформированному стероидному каркасу. Сложная циклизация в самом конце синтеза завершит окончательное стероидное кольцо — рискованный ход, говорит исследователь PhD и первый автор Дарья Ким.

Чтобы выбрать лучший из трех возможных предшественников для этого важного преобразования, команда выполнила DFT-расчет того, как заместители на дальнем конце молекулы влияют на результат реакции. Оказалось, что соединение с бициклическим кетальным заместителем обладает наиболее благоприятной энергетической активностью — несколько неожиданный результат, учитывая, что он был более стерически напряженным, чем другие варианты.

«[Расчеты DFT] позволяют нам оценивать подложки, которые модифицированы способами, которые явно не изменяют результат преобразования», — объясняет Ньюхаус. «Функциональность, которую мы модифицируем, может быть очень далека от места реакции и, похоже, не окажет такого влияния на ход ключевого шага — но это так».

DFT сделал еще один необычный прогноз, который оказался верным: соединение будет формировать транс-слитая кольцевая система, хотя реакции на подобные субстраты привели к цискольца.

Растворитель в стоге сена

Однако DFT не может предсказать, какой растворитель будет работать лучше или при какой температуре проводить реакцию. «Каждый из субстратов, на которые мы смотрели, похож на стог сена, а в одном стоге сена есть игла [для лучших условий реакции]», — объясняет Ким. «Процесс извлечения этой иглы все еще очень труден и занимает много времени, но с DFT у вас больше уверенности в том, что ваш стог сена содержит эту иглу».

Более того, объясняет Ким, DFT работает, только если пользователи знают механизм реакции. «Расчеты хороши только в той информации, которую вы вводите. DFT не собирается определять механизм для вас».

«[Этот метод] позволил бы протестировать несколько гипотез и помочь расставить приоритеты, какие маршруты могут быть наиболее жизнеспособными», — говорит доктор наук Каролин Лэдд, работающая над синтезом натуральных продуктов с Сарой Рейсман в Калифорнийском технологическом институте, США. Поскольку многие химики уже используют программное обеспечение DFT, адаптировать его к планированию ретросинтеза должно быть просто, добавляет она. «Это отличный способ воспользоваться преимуществами вычислительных методов, которые уже хорошо известны».

«Будет интересно посмотреть, сможет ли предварительный отбор потенциальных субстратов в вычислительном отношении завоевать популярность в более широком сообществе», — говорит Ким. Ньюхаус считает, что расчеты DFT могут даже увеличить предсказательную силу инструментов планирования синтеза, таких как Chematica.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *