Cracking enzyme structure offers new way to treat rare heart diseases — ABC Chemicals


Cracking enzyme structure offers new way to treat rare heart diseases - ABC Chemicals

После нескольких лет работы окончательно определена неуловимая структура липопротеинлипазы (LPL). Фермент является многообещающей мишенью для лечения нескольких редких сердечно-сосудистых заболеваний.

Чтобы окончательно решить атомную структуру LPL, исследователям необходимо было объединить ее с шапероном, белком под названием GPIHBP1. В кровотоке GPIHBP1 захватывает и переносит LPL к стенкам капилляров, где затем обрабатывает молекулы триглицеридов жира. Любое нарушение обработки триглицеридов в LPL может вызвать серьезные сердечно-сосудистые проблемы.

Габриэль Биррейн говорит, что это «хороший пример сотрудничества между академическими группами и промышленностью для решения проблемы, которая существует уже много лет». Бирране, кристаллограф из медицинского центра Beth Israel Deaconess в Бостоне, много лет работал с Shire Pharmaceuticals над структурой LPL. Прорыв в использовании комплекса LPL-GPIHBP1 был лишь одним из многих трудных шагов в процессе, который включал в себя поиск клеточной линии для производства LPL в больших количествах и условиях, чтобы поддерживать ее стабильность в кристаллографических экспериментах.

«Я был пессимистичен в отношении этого проекта, но сотрудники хотели продолжать его, потому что это важная цель», — говорит Биррейн. После многих неудачных попыток они обратились к GPIHBP1. «Возможно, это было бы нашим последним усилием», — говорит Биррейн. «Соединение его с GPIHBP1 оказалось лучшим способом, и этот прорыв был как день и ночь».

По словам Дирка Блома, руководителя отдела липидологии в Университете Кейптауна, нарушения, связанные с мутациями в LPL или GPIHBP1, могут быть смертельными. У пациентов уровень триглицеридов в 10-100 раз выше нормы, что подвергает их риску рецидивирующего, острого, возможно, летального панкреатита. На сегодняшний день единственным лечением является строгая диета с низким содержанием жиров, которая не пользуется популярностью у пациентов. Таким образом, наличие структуры фермента, лежащего в основе некоторых из этих нарушений, является шагом в направлении заместительной белковой терапии и других методов лечения этих пациентов.

Мутации в LPL или GPIHBP1 — не единственные нарушения, связанные с липолизом, который, по словам Блома, является чрезвычайно сложным процессом, в котором участвуют многие молекулы. Поэтому, считает он, «в целом медицина преуспеет, если мы поймем больше о LPL, и наличие структуры для работы — хороший шаг к более глубокому пониманию».

Бирране планирует продолжить исследование ЛПЛ, сделав снимки ЛПЛ, взаимодействующих с молекулами липолиза. Другие группы также могут извлечь выгоду из этой методики и определить структуры других терапевтических молекул. Биррейн надеется, что «эта работа станет намного проще, когда у нас будут все исходные материалы».







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *