Creating carbon–carbon bonds via transition metal catalysis — ABC Chemicals

Реакции перекрестного связывания и метатезиса являются мощными способами установления углерод-углеродных связей, важнейших звеньев, стоящих за большинством органических соединений.

Инновации в химической промышленности во многом обусловлены синтезом новых химических предприятий. Независимо от того, является ли желаемое применение для лечения заболевания или для разработки лучшего моющего средства, химики постоянно разрабатывают новые молекулы, чтобы попытаться достичь идеального сочетания свойств. Эта попытка основана на творчестве ученого, но часто ограничивается практическими инструментами, доступными для синтеза данной молекулы-мишени. Таким образом, разработка новых химических технологий имеет решающее значение для исследования новых молекул, открывая новые пути к ранее недостижимым структурным мотивам.

Создание карбоновых лесов

Углерод-углеродные связи являются одними из самых важных связей в природе. Они составляют основу почти всех биологически производных веществ, и не случайно эти связи также являются одними из самых сильных. Их стабильность в сочетании с возможностью формирования длинных цепей делает углерод-углеродные связи идеальным кирпичом и строительным раствором для создания новых химических соединений. Образование новых углерод-углеродных связей является ключевым для синтеза многих ценных молекул, будь то новая методика полимеризации, используемая для образования углеводородного полимера, или метод соединения двух сложных фрагментов препарата-кандидата.

Creating carbon–carbon bonds via transition metal catalysis - ABC Chemicals

Источник: © Shutterstock

Учитывая важность углерод-углеродных связей как в природных, так и в синтетических соединениях, огромные усилия были направлены на изучение их образования. Хотя некоторые методы черпают вдохновение из процессов, встречающихся в природе, многие более современные методы образования углерод-углеродных связей не имеют прецедентов в биосинтезе. Часто эти методы используют каталитическую активность переходных металлов, чтобы позволить химикам создавать органические соединения способами, которые полностью отсутствуют в путях биосинтеза. Здесь мы выделяем два примера образования углерод-углеродных связей, катализируемых переходным металлом, которые доказали свою эффективность в лабораторных и промышленных масштабах: перекрестное связывание и алкен (также известный как олефин) метатезис.

Реакции перекрестных связей

Некоторые из наиболее широко используемых образований углерод-углеродных связей принадлежат к семейству, известному как реакции перекрестного связывания. Перекрестное связывание используется для образования новой углерод-углеродной связи между парой партнеров по реакции: один активируется углерод-металлической связью в качестве формального нуклеофила, а другой активируется углерод-(псевдо) галогеновой связью в качестве формального электрофила ( Схема 1). Этим реакциям способствует катализатор из переходного металла — обычно палладий — в присутствии основания.

Это семейство реакций образования углерод-углеродных связей получило международное признание в 2010 году, когда Ричард Хек, Акира Судзуки и Эйчи Негиши были совместно награждены Нобелевской премией по химии за разработку их одноименных реакций сочетания. Соглашения об именах для реакций кросс-сочетания определяются нуклеофилом. Например: реакция Негиши использует цинкорганические соединения; реакция Сузуки включает реакцию производных бороновой кислоты; и реакция Гека включает реакции алкенов с арильными или алкенилгалогенидными электрофилами.

Но эти три реакции сочетания не являются единственными примерами общих реакций перекрестного сочетания. Другие примечательные примеры включают реакцию Соногаширы, обычно используемую для создания новых замещенных алкинов, и аминирование Бухвальда-Хартвига, используемое для создания углерод-азотных связей. Последняя реакция обычно относится к реакциям перекрестного сочетания из-за ее механистического сходства. Комбинированные реакции перекрестного сочетания позволяют синтезировать новые связи, которые соединяют арилы, алкены, алкины или даже амины способами, которые ранее были неизвестны.

Реакции перекрестного сочетания протекают через ряд элементарных реакций в каталитическом цикле (схема 2): окислительное присоединение, трансметаллирование и восстановительное удаление. В реакциях перекрестного сочетания, катализируемых палладием, активные частицы катализатора находятся в степени окисления Pd (0). Однако комплексы Pd (0) разлагаются под воздействием воздуха, что затрудняет хранение и обработку. С другой стороны, соли Pd (II) являются более практичным выбором, поскольку они относительно стабильны даже в неинертных условиях. Общая стратегия реакций перекрестного сочетания заключается в объединении стабильной соли Pd (II) с выбранным лигандом (обычно фосфином) в ряде условий, которые будут генерировать активный комплекс Pd (0). Это может создать дополнительные препятствия, особенно для химиков, занимающихся разработкой процессов, которые хотят развить воспроизводимые реакции. Как этап комплексообразования, так и этап активации должны быть понятны для обеспечения надежности и масштабируемости, а также для минимизации нежелательных побочных продуктов.

Одно из недавних дополнений к портфелю Umicore PMC, семейство прекатализаторов Buchwald palladacycle, решает проблемы комплексообразования и активации напрямую. Этот тип прекатализатора был разработан Стивеном Бухвальдом и сотрудниками Массачусетского технологического института в США. Группа Бухвальда также совместно разработала реакцию аминирования Бухвальда – Хартвига, а также класс биарилфосфиновых лигандов, известных как лиганды Бухвальда. Однако предкатализаторы палладацикла можно применять в принципе для любого типа реакции перекрестного связывания и практически с любым фосфиновым лигандом, а не только с семейством лигандов Бухвальда.

Предкатализаторы Buchwald palladacycle были разработаны для преодоления проблем, связанных с образованием катализатора in situ. Во-первых, желаемый лиганд уже образует комплекс с палладием в соотношении 1: 1, что ограничивает изменчивость комплекса. Соотношение 1: 1 также идеально подходит для образования монолигированного Pd (0), который подвергается начальной стадии окислительного добавления быстрее, чем соответствующий PdL.2 виды. Во-вторых, прекатализаторы палладацикла представляют собой стабильные разновидности Pd (II), которые быстро и предсказуемо превращаются в разновидности Pd (0) при обработке слабым основанием в растворе. При прохождении отдельной стадии восстановительного удаления (схема 3) этот метод высвобождает частицы Pd (0) непосредственно в реакционный раствор, ускоряя реакционную способность.

Совсем недавно, ортогональное решение для активации палладия было разработано в лаборатории Nilay Hazari в Йельском университете в Коннектикуте, США. Хазари и его коллеги создали семью Pd (II) π-инденильные комплексы, которые превосходно выполняют усиленный и четкий путь восстановления Pd (II) до Pd (0).

Umicore имеет лицензию на технологию предкатализатора Hazari от Йельского университета и планирует запустить платформу продукта позднее в 2019 году. Подобно палладацилам Бухвальда, эти комплексы стабильны, их можно синтезировать с выбранным лигандом в точной стехиометрии и быстро активировать, чтобы получить желаемый Pd (0) видов в растворе. В качестве дополнительных преимуществ система Hazari может нести как фосфиновые, так и NHC-лиганды и генерировать углеводородный побочный продукт, который вряд ли будет координироваться с центром палладия.

Реакции метатезиса

Другим инструментом, который изменил ландшафт жизнеспособных реакций образования углерод-углеродных связей, является реакция метатезиса. Подобно перекрестному соединению, метатезис алкенов получил высшую научную награду, когда Ив Шовен, Роберт Груббс и Ричард Шрок совместно разделили Нобелевскую премию 2005 года по химии. В 2017 году Umicore приобрела права на каталитическую технологию Grubbs у Калифорнийского технологического института для расширения своего портфеля химии метатезиса. Эти катализаторы являются лучшими в своем классе для проведения метатезиса благодаря их высокой активности, устойчивости к функциональным группам и стабильности при хранении.

Хотя перекрестное связывание является мощным и универсальным способом, способным соединять алкильные, алкенильные и арильные группы, для одного реакционного партнера требуется уходящая группа. В большинстве случаев также требуется активация другого партнера реакции в качестве металлоорганического реагента, такого как производное бороновой кислоты. Обычно оба партнера получают из органических галогенидов, которые сами по себе могут быть в нескольких шагах от обильного исходного сырья. Рассмотрим случай простого арилгалогенида, который может начинаться с простого производного бензола, которое затем проходит несколько стадий реакции с образованием реагента перекрестного связывания (схема 4). Эти манипуляции добавляют шаги и увеличивают стоимость, а также воздействие на окружающую среду всего процесса.

Химия метатезиса объединяет инактивированные алкены в каталитическом процессе, обычно производя этен как единственный побочный продукт. Это делает метатезис идеальным для создания новых алкеновых связей атомно-эффективным и устойчивым образом. Алкены не требуют какой-либо предварительной активации для того, чтобы подвергнуться метатезису, катализируемому металлом, что позволяет добавить сложность к чрезвычайно дешевым исходным материалам.

Эффективность и надежность катализаторов Граббса делают их полезными в очень экономически сложных ситуациях, таких как перекрестный метатезис биологически возобновляемого сырья. Они могут быть использованы для преобразования ненасыщенных масел из растительных источников, таких как соя, в ценные соединения, такие как α-алкены и сложные эфиры с более короткой цепью. В области материаловедения катализаторы Граббса используются для ускорения метатезисной полимеризации с раскрытием кольца для получения высокоэффективных термореактивных смол из многочисленных нефтехимических побочных продуктов, таких как дициклопентадиен.

Катализаторы Граббса также имеют проверенный опыт выполнения сложных образований углерод-углеродных связей. Этот подход позволил синтезировать несколько кандидатов в макроциклические препараты, которые были исследованы в качестве лечения гепатита С, и даже использовался в коммерческих масштабах для доставки жизненно важных лекарств.

Для задач, которые находятся между крайностями химии активных фармацевтических ингредиентов и применениями в товарах, подходы метатезиса могут остаться незамеченными. Тем не менее, более распространенные кольцевые системы, такие как насыщенные N-гетероциклы также являются очень привлекательными мишенями для разрыва метатезиса. Способность активировать в ином случае инертные алкены может позволить химикам использовать более легкодоступные исходные материалы и значительно сократить количество этапов.

Метатезис является мощным инструментом, и изучение нетрадиционных реакций связывания может принести новые возможности для реализации. Исторически вопросы об интеллектуальной собственности и доступности катализаторов Граббса также не позволяли химикам от всего сердца принять эту технологию. Эти неопределенности теперь полностью устранены. Umicore предлагает эти продукты по простой модели ценообразования и обладает мощными производственными возможностями на двух континентах, чтобы удовлетворить глобальный коммерческий спрос на эти ценные катализаторы.

Перспективы на будущее

Образование углерод-углеродных связей остается важной областью исследований, и постоянно разрабатываются новые методы. Хотя перекрестная связь и метатезис алкенов являются относительно зрелыми технологиями, все еще предстоит проделать большую работу, чтобы расширить их границы.

На передней части поперечной связи, в то время как арил и алкенил sp2 углеродные центры могут быть предсказуемо соединены, алкил sp3 центры все еще представляют проблему. Несколько палладиевых катализаторов способны связывать алкильные партнеры. Однако никелевые комплексы являются особенно эффективными катализаторами для реакций перекрестного сочетания, включающих один или несколько sp3 углеродный центр. Новые возможности для образования углерод-углеродных связей изучаются путем сочетания никелевого кросс-сочетания с другими современными реакционными коллекторами, такими как фоторедокс-катализ.

В области метатезиса исследователи изучают новые способы контроля геометрии алкенового продукта. В 2011 году группа Grubbs разработала рутениевые катализаторы, которые могут образовывать Z-изомер алкенового продукта из двух концевых алкенов в реакциях метатезиса с перекрестным и с замыканием кольца. Добавление стереоконтроля к образованию новых алкенов открывает много новых возможных целей для путей метатезиса, таких как феромоны насекомых и другие натуральные продукты.

Несмотря на то, что в литературе постоянно появляются новые и интересные катализаторные технологии, требуется дополнительная оптимизация и надежный источник ключевых материалов для реализации новых каталитических реакций в масштабе. Партнерство с известными экспертами в области катализа, такими как Umicore, может помочь в предоставлении специальных знаний и непрерывной поставки катализатора, которые необходимы для реализации масштабируемых и устойчивых новых процессов в коммерческом масштабе.

Филипп Уилер — менеджер по развитию бизнеса в Umicore 

ЮмикорUmicore — это глобальная группа по технологиям и переработке материалов, в которой работает около 10 400 человек, а оборот в 2018 году — 13,7 млрд. Евро. Она сосредоточена на областях применения, где ее опыт в области материаловедения, химии и металлургии имеет реальное значение.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *