Elusive protein and key to many tropical diseases found after decades of searching — ABC Chemicals

Elusive protein and key to many tropical diseases found after decades of searching - ABC Chemicals

Случайное решение посетить лекцию привело к открытию неуловимого белка и многообещающей лекарственной мишени для паразитов, вызывающих некоторые из самых печально известных забытых тропических болезней в мире — болезнь Шагаса, сонную болезнь и лейшманиоз. Поскольку этот белок был настолько скользким и его трудно было отследить, некоторые сомневались, что он вообще существует у этих паразитов.

Трипаносомы представляют собой группу простейших паразитов, передаваемых укусами насекомых, которые вызывают болезни, заболеваемость и гибель людей и скота в развивающихся странах. Они ответственны за тошноту миллионов людей каждый год и являются причиной гибели десятков тысяч инфицированных, но болезни, вызываемые этими паразитами, не привлекают внимания других, поскольку они в основном затрагивают более бедных людей на глобальном юге.

В течение десятилетий исследователи трипаносом искали белок под названием Pex3 в геномах трипаносом. Это связано с тем, что Pex3 описан как главный регулятор образования органелл, называемых пероксисомами, в широком спектре организмов. Считалось, что трипаносомы используют Pex3 и другие белки Pex для сборки определенного набора пероксисом, называемых гликозомами, которые необходимы для расщепления глюкозы из крови хозяина.

«Pex3 был загадкой», — говорит Ричард Рахубински из Университета Альберты и соавтор работы, описывающей трипаносому Pex3.1 В то время как несколько членов семейства пакситов Pex были описаны ранее, Pex3 оставался неуловимым, что побудило некоторых предположить, что трипаносомам не хватает белка и используются другие механизмы для образования гликозом.

Однако решение Рахубинского посетить гостевую лекцию во время студенческого исследовательского дня познакомило его с программным обеспечением HHPred, которое ищет белки в данных генома по вторичной структуре, а не по аминокислотной последовательности. Вооружившись этим новым инструментом, он получил первые доказательства существования Pex3. Его присутствие и роль в формировании гликозом были затем экспериментально подтверждены, и эксперименты с РНК-интерференцией показали, что нокаут Pex3 убил 100% паразитов трипаносом.

Гены pex распространены у эукариот от человека до дрожжей и грибов, и их последовательности обычно сходны. Однако гены Pex трипаносом совершенно разные, говорит Пол Михельс, приглашенный профессор в Эдинбургском университете. «Если сравнить последовательности пероксисом трипаносомы с белками дрожжей и млекопитающих, сходство будет довольно низким». Майклс изучал пероксисомы трипаносом в течение большей части своей карьеры, и он говорит, что различия, вероятно, связаны с ответвлением трипаносом от остальных эукариот примерно два миллиарда лет назад. Хотя это делало открытие Pex3 труднее, это упрощает разработку лекарств, потому что любая молекула, нацеленная на белок-паразит, не должна мешать версиям хозяина. «Белки очень разные, и это то, что мы используем».

Для Гжегожа Поповича, эксперта по структурной биологии и исследованиям лекарств в Центре Гельмгольца в Германии, эта работа является важным первым шагом к новому лечению трипаносомных заболеваний. Разработка ингибитора, который блокирует взаимодействие Pex3 с другими белками Pex, хотя и является трудной задачей, потому что белок-белковые взаимодействия более целевые, чем белок-ферментные взаимодействия. «Дорога от структуры к ингибитору и наркотикам — сложная и трудная дорога, но ни в коем случае не невозможная». Ингибиторы для других взаимодействий белка Pex, в частности Pex14 и Pex5, уже существуют.2

В настоящее время Рахубински проверяет молекулы, ранее одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, на действия против Pex3 и надеется на попадание. «Это очень приятно на научном уровне, а также потому, что, возможно, мы сможем что-то сделать для развивающихся стран», — говорит он.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *