First oral antibiotic booster for four decades could tackle drug resistance — ABC Chemicals


Новый кандидат для перорального применения может сделать старые антибиотики эффективными против бактерий, устойчивых к лекарствам. Это первый в своем роде за более чем 40 лет и может открыть новые двери в борьбе с устойчивостью к антибиотикам, сделав лечение инфекций дешевле и проще.

Avibactam, ингибитор β-лактамазы, который может инактивировать бактериальные ферменты, разрушающие β-лактамные антибиотики, был одобрен в 2015 году, но был пригоден только для внутривенного введения. Это означало, что препарат мог вводиться только вместе с антибиотиками в больницах или других медицинских центрах квалифицированными медицинскими работниками. Изменяя химический состав препарата, исследователи создали новую версию авибактама, которая перорально биодоступна и способна ингибировать более широкий спектр β-лактамаз.1 Исследовательская группа из Arixa Pharmaceuticals в США, которая разработала новое пролекарство, говорит, что она может восстановить способность многих антибиотиков уничтожать бактерии, которые в настоящее время бесполезны в условиях растущей устойчивости к антибиотикам.

Источник: © Американское химическое общество

Хотя бактериальный механизм, на который нацелены антибиотики, остается тем же самым, «что изменилось, так это эволюция β-лактамаз, позволяющих [бактериям] инактивировать антибиотики», объясняет соучредитель и главный научный сотрудник Arixa Эрик Гордон. Одновременной дозировки ингибиторов β-лактамазы с антибиотиками было достаточно для эффективной защиты от бактериальных инфекций. Но быстрое распространение устойчивых бактерий в мире заставило ученых разработать новые стратегии, чтобы избежать механизмов устойчивости.

Гордон говорит, что разработка его группой перорального и широкого спектра авибактама, который уже одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для внутривенного введения, может восстановить эффективность антибиотиков, таких как цефалоспорины, для возможного использования человеком. «Авибактам является настолько хорошим ингибитором, что он охватывает многие из 2700 типов β-лактамаз, о которых мы знаем. Что он эффективно делает, так это позволяет антибиотику работать так, как он это делал изначально ».

Сокрытие сульфата

Со времени одобрения первого перорального ингибитора β-лактамазы, клавулановой кислоты, в 1984 году, никаких других пероральных ингибиторов β-лактамазы не было утверждено. В результате внутривенное введение часто используется в случаях лекарственно-устойчивой инфекции, что означает, что лечение должно проводиться в больнице, что делает его гораздо более дорогостоящим, чем просто прием таблетки дома.

Ключ к созданию перорального авибактама лежит в его сульфатной части. Обычно авибактам оказывается в ситуации «лови 22», поскольку сульфат приводит к плохой биодоступности, но его удаление означает, что он больше не является хорошим ингибитором β-лактамаз. На основании предыдущей работы, которая показала О-неопентильные группы могут защищать сульфат,2 Команда Гордона использовала эти трудно удаляемые группы, чтобы сделать сульфатную группу нереакционноспособной и, следовательно, не способной повлиять на пероральную биодоступность авибактама. Как только лекарство попадает в организм и поглощается, неопентильная группа расщепляется энзимами в организме, оставляя активный авибактам. 

«Неопентиловый эфир является практически единственным типом сульфатного эфира, который устойчив к образованию горных пород», — говорит он. «Для нас мы хотели использовать их для пролекарства сульфата. Мы должны были спросить себя, как затем получить неопентильные группы от сульфата в естественных условиях где вы не можете использовать агрессивные условия и сильных нуклеофилов. Ответом оказалось установление внутримолекулярного вытеснения авибактама — порождающего серию пероральных пролекарств — поскольку создание этих соединений позволяло воздействовать на них эстеразами ».

First oral antibiotic booster for four decades could tackle drug resistance - ABC Chemicals

По словам Гордона, приготовление пролекарств из сульфатсодержащих препаратов ранее не предпринималось. Он отмечает, что реактивная алкилирующая природа сульфатных эфиров не позволяет медицинским химикам углубляться в эту область, отмечая, что более ранняя работа показала О-сульфат может быть жизнеспособным в β-лактамах.3

«Они были умны применять [подход к сульфатному эфиру] так, как они это делали», — замечает химик-биолог Натаниэль Мартин из Лейденского университета в Нидерландах. «Это необычная химия… но, похоже, она работает хорошо и, очевидно, была достаточно хороша для приготовления соединений в количествах, подходящих для оценки, что обычно является первой большой проблемой».

Тесты на животных

Перорально для животных группа Гордона сообщила, что абсорбция авибактама 80% у обезьян и 100% у собак — факт, который Санг Хи Ли из лаборатории протеомики лекарственной устойчивости Университета Мёнджи, Южная Корея, считает многообещающим. «Это может быть очень полезно при решении проблемы устойчивости к карбапенему» Enterobacteriaceae] из-за этой очень высокой биодоступности », — говорит он.

Работа также показала, что сочетание авибактама с цефалоспоринами широкого спектра может сделать широкий спектр устойчивых к лекарствам бактерий восприимчивыми к этим антибиотикам еще раз. Гордон говорит, что «огромная доля» клинических грамотрицательных штаммов бактерий потенциально может быть мишенью.

Но Мартин добавляет, что по-прежнему отсутствует важный шаг. «Они не доказали, что соединение способно работать в комбинации с цефтазидимом, как это делает внутривенно вводимая версия». Группа Гордона планирует решить эту проблему в ближайшее время. Фармацевтические препараты Arixa недавно получили финансирование на посевные нужды в размере $8 млн. (6,2 млн. Фунтов стерлингов) для проведения первого клинического испытания перорального авибактама для лечения устойчивых грамотрицательных бактериальных инфекций в следующем году.

Трудно предсказать, сколько он продаст, если попадет на рынок, потому что, как указывает Гордон, «никогда не было такой плохой экономической среды для антибиотиков… И это неудачная динамика, которая должна измениться». Однако он надеется, что их многообещающие результаты могут сделать пероральные антибиотики в паре с авибактамом «аугментином 21-го века» — коммерческой комбинацией антибиотиков, которая за свою жизнь продала миллиарды доз.

«Примечательно, что прошло 40 лет с тех пор, как появился еще один пероральный ингибитор β-лактамазы, хотя [это] является огромной медицинской потребностью», — добавляет он. «Это делает нас очень счастливыми и взволнованными как группа, что мы можем помочь человечеству с таким наркотиком».







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *