Forceful treatment stabilises drug antibody linkages — ABC Chemicals

Играя в перетягивание каната с отдельными молекулами, китайские ученые показали, что механическая сила может решить проблему стабильности, с которой сталкиваются конъюгаты лекарственные антитела в больших масштабах. Вей Ванг и Йи Цао из Нанкинского университета и его коллеги впервые стабилизировали связи малеимид-тиол, натягивая их в экспериментах по атомной силовой микроскопии (АСМ). Затем они использовали силу ультразвуковой энергии для стабилизации связей, которые связывают обычные низкомолекулярные препараты с антителами в терапии рака, такой как адотрастузумаб эмтанзин (Kadcyla).

Forceful treatment stabilises drug antibody linkages - ABC Chemicals

Атом серы в связях малеимид-тиол может быть ключевой слабостью, поскольку атомы серы в других молекулах могут вытеснять его или могут самопроизвольно отсоединяться в реакции ретро-Михаэля. По словам Цао, команда из Нанкина считает связь между тиольной группой и малеимидным кольцом обратимой Мир химии.

Ученые исследовали связь, используя зонд AFM с кантилевером с прикрепленной к нему молекулой малеимида. Они выдвинули зонд к молекулам тиола, прикрепленным к стеклянным пластинкам, несущим молекулы тиола, образуя связь в прямой реакции Майкла, а затем разделили их. Повторяя этот процесс сотни раз, исследователи из Нанкина обнаружили, что связи не разрываются так легко, как они ожидали. «Удивительно, но мы обнаружили, что связи малеимид-тиол в воде необратимы», — объясняет Цао.

Команда изменяла условия, записывая силы, указывая, что реакция Майкла была точно обратимой, когда воды не было. В воде они иногда наблюдали реакцию ретро-Майкла, а иногда и другой процесс, который требовал большей силы, что, по их мнению, было связано с открытием кольцевой структуры малеимида. Когда они делали водные условия щелочными, чтобы открыть кольцо перед своими экспериментами, они наблюдали только высокие силы разрыва.

В этих экспериментах механическая сила обеспечивает пути реакции, которые иначе невозможны, объясняет Цао, потому что она изменяет энергетические барьеры активации. «Константа скорости реакции экспоненциально зависит от механической силы», — добавляет он.

Наконец, Цао и его коллеги открыли малеимидные кольца, создавая более стабильные связи при конъюгировании лекарственного средства против раковых антител трастузумаб с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Применение силы в качестве импульсного ультразвука уменьшило количество полезной нагрузки ПЭГ, которую антитела теряли в течение недели, с 50% до менее чем 10%.

Гийом Де Бо из Университета Манчестера, Великобритания, говорит, что исследование «прекрасно демонстрирует синтетический потенциал механохимии полимеров». «Они показали, что механическая сила может быть использована для того, чтобы направить реакционную способность молекулы в направлении иного кинетически неблагоприятного пути реакции».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *