From venoms to medicine — ABC Chemicals

Яды являются сокровищницей пептидов, которые могут обеспечить щедрость новых обезболивающих

Змеи, пауки и скорпионы являются одними из самых смертоносных животных на планете, производя яды либо как часть защитного механизма по отношению к хищникам, либо как средство покорить и убить свою добычу для еды. В течение миллионов лет яды пауков и скорпионов развивались, чтобы отключить центральную нервную систему насекомых. Напротив, большинство змеиных ядов нацелены на систему кровообращения позвоночных, что приводит к неконтролируемому кровотечению и недостаточности органов. И все же, по иронии судьбы, свойства, которые делают яды смертельными, — это те же свойства, которые можно использовать для жизненно важных лекарств или анальгетиков.

В настоящее время существует шесть препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), полученных из пептидов и белков яда животных, и многие другие находятся в клинических испытаниях или на различных стадиях доклинической разработки. Например, каптоприл на основе токсина гадюки был разработан американской фармацевтической компанией Squibb (сейчас Bristol-Myers Squibb). Он используется для лечения высокого кровяного давления и других заболеваний сердца. Каптоприл был одобрен FDA в 1981 году и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 1984 году; с тех пор он, несомненно, спас гораздо больше человеческих жизней, чем змеи.1

Совсем недавно Джим Олсон и его команда из Исследовательского центра рака им. Фреда Хатчинсона в Сиэтле, США, начали исследовать «опухолевую краску» в клинических испытаниях. Эта краска содержит хлортоксин, пептид из 36 аминокислот, найденный в яде скорпиона смертельного ловца. Молекула прикрепляется к раковым клеткам головного мозга, а не к здоровым, освещая их через флуоресцентную метку, прикрепленную к токсину, таким образом показывая хирургам, где именно нужно резать во время операции. Краска должна помочь хирургам более точно удалять опухоли головного мозга, так как оставление некоторых раковых клеток — или удаление слишком большого количества здоровых клеток — может иметь разрушительные последствия для пациентов.

Болезненная проблема

Животные яды также демонстрируют свой потенциал в облегчении боли, позволяя снизить количество опиоидов, вводимых пациенту, и даже позволяя направлять различные пути боли в организме.

Хроническая боль затрагивает почти 201ТП1Т населения, причем этот процент более чем удваивается к 65 годам. Недавно в США было подсчитано, что хроническая боль стоит около 1ТП2Т600 млрд. (450 млрд. Фунтов стерлингов) в год, что превышает совокупное экономическое бремя рака , болезни сердца и диабет.2 Когда дело доходит до лечения боли, опиоиды — популярный выбор. Они регулярно используются для лечения средней и сильной острой боли из-за их быстрого начала и высокой эффективности. Опиоиды также часто используются для лечения сильной, хронической и инвалидизирующей боли от терминальных состояний, таких как рак, и дегенеративных состояний, таких как ревматоидный артрит.

Эти препараты связываются с опиоидными рецепторами, белками, которые широко распространены по всему организму. Рецепторы, ответственные за модуляцию боли, расположены как в центральной, так и в периферической нервной системе. Они естественным образом связываются с опиоидными пептидами, известными как эндорфины, основная функция которых заключается в подавлении передачи болевых сигналов в мозг.3

Однако есть возможность улучшить опиоиды. «Опиоиды не очень хорошо работают при многих болевых состояниях», — говорит Ирина Веттер, заместитель директора и фармаколог Центра изучения боли в области молекулярной биологии при Квинслендском университете, Австралия. «Например, если у вас нервное повреждение, они не очень хорошо работают. Вы должны принимать очень высокие дозы, а затем у вас появляются побочные эффекты, такие как угнетение дыхания и запоры, плюс они также вызывают толерантность, а это значит, что вы должны продолжать увеличивать дозу ». Их использование может также привести к проблемам с опиоидной зависимостью и зависимостью, с постоянно растущими сообщениями о злоупотреблении этим наркотиком и смертельными передозировками.

И пришел паук

В 2006 году команда во главе с Джеймсом Коксом из Кембриджского института медицинских исследований, Великобритания, сообщила о значительном открытии: этот ген SCN9A играет значительную роль в восприятии боли человеком.4  SCN9A отвечает за кодирование натриевого канала с напряжением (Nav1.7) присутствует в чувствительных к боли нейронах (ноцицепторах). Команда исследовала людей с врожденной неспособностью чувствовать любую боль, обнаруживая, что это было вызвано SCN9A мутации, которые привели к полной потере функции Nav1.7. Разрушение этого единственного гена сделало этих людей неспособными чувствовать боль.

Если у вас нет Nav1.7 Вы вообще не способны испытывать какую-либо боль. В остальном вы совершенно нормальны, за исключением потери вашего обоняния, потому что канал также находится в нейронах, используемых для обоняния. Это невероятно.

Гленн Кинг, Университет Квинсленда, Австралия

«Исследование действительно открыло поле», — объясняет Гленн Кинг, биохимик, работающий вместе с Веттером в Университете Квинсленда. «Если у вас нет Nav1.7 Вы вообще не способны испытывать какую-либо боль. В остальном вы совершенно нормальны, за исключением потери вашего обоняния, потому что канал также находится в нейронах, используемых для обоняния. Это невероятно.’

Разработка лекарств для блокирования Nav1.7 функция может потенциально привести к новым, более безопасным анальгетикам. «Казалось, что это невероятно захватывающая цель для лечения людей с хронической болью — если бы вы могли найти лекарство, предназначенное для этого канала, то это лекарство могло бы быть полезным для всех видов боли», — говорит Кинг. Команда короля проверяла яды против Наv1.7 с использованием высокопроизводительных флуоресцентных анализов. «У нас в лаборатории более 600 различных ядов», — говорит он. Как только его команда обнаружила яд с интересной активностью, она выделяет ключевые соединения.

From venoms to medicine - ABC Chemicals

Используя этот подход, ProTx-II из яда перуанского зеленого бархатного тарантула был идентифицирован как селективный ингибитор Nav1.7. Это один из самых сильных NavНа сегодняшний день обнаружено 1,7 блокатора, которые демонстрируют более чем 80-кратную селективность по сравнению с другими протестированными подтипами натриевых каналов.5 Но это не идеально. «Проблема с ProTX-II в том, что он похож на кусочек смазки, — говорит Кинг, — он действительно гидрофобен и прилипает ко всему, и занимает много времени, чтобы попасть в канал и является медленным связующим веществом».

Это также недостаточно избирательно. У нас есть девять напряженных Nav подтипы канала; четверо участвуют в болевых сигналах. «Вы хотите иметь возможность очень избирательно ориентироваться на этот канал [Nav1.7], потому что некоторые из них играют очень важную роль, — объясняет Кинг. Например, если Nav1.5, который функционирует в сердечной мышце, был заблокирован, у пациента будет сердечная недостаточность, и если Nav1.4, найденный исключительно в скелетных мышцах, был заблокирован, пациент будет парализован. Хотя ProTX-II обладает более чем 80-кратной селективностью в отношении Nav1.7 он обладает высокой эффективностью для других каналов и поэтому смертелен для грызунов », — добавляет Кинг. К сожалению, в естественных условиях, в более низких дозах, также показали, что это неэффективно, когда речь идет о лечении острой и воспалительной боли на моделях грызунов с помощью внутривенных и интратекальных инъекций.

при введении в сочетании с субтерапевтическими дозами опиоидов Pn3a показал глубокие уровни анальгезии

Веттер, Кинг и его коллеги недавно сообщили о высокоселективном пептиде с ядом паука, Pn3a, из яда гигантского тарантула голубого цвета Южной Америки. Pn3a сильно ингибирует Nav1,7 с 1000-кратной селективностью по всем другим Nav подтипы.6 «Этот конкретный пептид является одним из самых селективных по подтипу, — говорит Веттер, — мы дозировали животных в довольно высоких дозах, и нам еще не наблюдалось каких-либо побочных эффектов». Тем не менее, Pn3a также не проявляет анальгетического эффекта в некоторых обычно используемых моделях боли у грызунов. Но при введении в сочетании с субтерапевтическими дозами опиоидов Pn3a показал глубокие уровни анальгезии. Более раннее исследование также обнаружило анальгетический синергизм между селективным Nav1.7 ингибиторы и опиоиды.7

«Честно говоря, мы еще не понимаем, как работает эта синергия, — объясняет Веттер, — сейчас мы пытаемся решить эту проблему». Но что интересно в этой работе, так это то, что «она показала, что вы можете резко уменьшить дозы опиоидов, необходимые для обезболивания», — говорит она. «Мы проводим доклинические исследования токсичности и надеемся, что в конечном итоге сможем использовать его в исследованиях на людях».

From venoms to medicine - ABC Chemicals

Змей и улиток

Исследователи также обращают внимание на другие цели канала, включая чувствительные к кислоте ионные каналы (ASIC), которые выражены на всем протяжении пути боли, в центральной и периферической нервной системе. Эрик Лингулья, французский молекулярный физиолог из Института молекулярной и клеточной фармакологии CNRS в Вальбонне и Университета Лазурного берега, показал, что мамбалгины — класс пептидов с тремя пальцами из яда черной змеи мамбы — могут отменить боль через торможение асиков.8 Результаты, полученные на моделях грызунов, показали, что мамбалгины могут быть такими же эффективными, как морфин, но с меньшим количеством побочных эффектов. «ASIC важны для боли, и их блокирование может привести к обезболивающим эффектам», — говорит Лингуэлья.

«Основываясь на наших более ранних данных исследований, мы решили, что мамбалгины необходимо принимать в сочетании с опиоидами, как в случае с Pn3a. Мы ожидали получить сильный анальгетический эффект, который, как мы думали, зависел от опиоидов. В нашем случае неожиданностью стало обнаружение обезболивающего эффекта, который не зависел от опиоидов », — говорит Лингуэлья. «Я бы не сказал, что этот пептид может привести к замене морфина, просто это дополнительные препараты, в которых при некоторых болевых состояниях использование опиоидов не так эффективно».

From venoms to medicine - ABC Chemicals

Уже используется один обезболивающий препарат из яда: зиконотид. Происхождение от ядовитых видов улитки конуса Conus magusЗиконотид используется для лечения сильной хронической боли. Его активный ингредиент ω-конотоксин впервые привлек к себе внимание в середине 1970-х годов, когда Baldomera Olivera, биолог из Университета штата Юта, США, хотел понять фармакологию укусов конусных улиток, убивающих людей. Ранние исследования показали, что Конус яд представлял собой сложную смесь биологически активных компонентов, включая большую коллекцию нейроактивных пептидов, называемых конотоксинами. Только спустя десятилетия Майкл Макинтош, молодой ученый, работающий на Оливеру, обнаружил медицинское значение ω-конотоксина.

ω-конотоксин эффективно и избирательно блокирует потенциал-управляемые кальциевые каналы N-типа (Саv2.2) и показывает сильные обезболивающие эффекты у людей при инъекции непосредственно в спинномозговую жидкость. Хотя интратекальное введение далеко от идеала, это единственный способ для препарата достичь оптимальной анальгетической эффективности и одновременно снизить вероятность серьезных побочных эффектов по сравнению с более традиционными путями, такими как пероральное или внутривенное введение. Зиконотид был одобрен в США в 2004 году и в ЕС в 2005 году, и сегодня широко считается высокоэффективным анальгетическим средством для лечения сильной хронической боли.9

Я думаю, что нам нужно стать немного умнее в отношении того, как мы лечим боль — с нашей стороны наивно думать, что одно лекарство подойдет для всех типов боли.

Ирина Веттер, Университет Квинсленда, Австралия

«[Зиконотид], безусловно, является доказательством принципа, что у вас могут быть пептидные болеутоляющие средства из яда», — говорит Веттер. Тем не менее, она считает, что интратекальное введение не идеально. Ее команда стремится разработать лекарства, которые были бы эффективными без необходимости в спинальной инъекции или, альтернативно, сократили бы количество инъекций до одного раза в неделю или меньше.

Итак, насколько мы близки к достижению еще одного прорыва в отношении пептидов яда, специально предназначенных для хронической боли? «Между разными видами боли действительно есть большие различия, и мы не сможем сделать волшебную пулю, которая будет лечить все», — говорит Веттер. «Я думаю, что нам нужно стать немного умнее в отношении того, как мы лечим боль — с нашей точки зрения немного наивно думать, что одно лекарство подойдет для всех типов боли». Как и в случае с любым новым лекарственным препаратом, речь идет о том, чтобы собрать достаточно доклинических данных, чтобы доказать, что стоит вводить пептид яда в клинические испытания. «Мы убеждены, что наш [мамбалгин] пептид является хорошим лекарственным средством, — говорит Лингуэлья, — но существует много конкурентов для новых методов лечения болей или новых целей, поэтому вы должны показать, что ваши отведения интересны и имеют дополнительную ценность. по сравнению с другими.

В клинических испытаниях исследуются девять полученных из яда терапевтических средств против боли и других показаний, а многие другие находятся на продвинутой стадии разработки. Существует также огромное количество интересных молекул в ядах животных, которые еще предстоит идентифицировать и охарактеризовать. Это только вопрос времени, когда другой получит одобрение от подобных FDA или EMA.

В то же время, яды будут продолжать играть важную роль в определении и понимании путей боли. Пора нам начать видеть грозных ядовитых существ в новом свете — хотя и с безопасного расстояния.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *