Hidden gene cluster unearthed to reveal antibacterial natural product — ABC Chemicals


Hidden gene cluster unearthed to reveal antibacterial natural product - ABC Chemicals

Новый подход, использующий комбинацию генетических инструментов для захвата, манипуляции и экспрессии ранее молчаливого генного кластера, привел к тому, что ученые в Великобритании открыли новый натуральный продукт, который демонстрирует многообещающую антибактериальную и противораковую активность.

«Бактерии способны производить неиспользованный резервуар метаболитов, однако их производство строго контролируется регуляторами транскрипции — ДНК-связывающими белками, которые определяют, когда экспрессия включена или выключена», — объясняет Кристоф Корре из Warwick University. «Как правило, эти антибиотикоподобные молекулы не вырабатываются, когда бактерии выращиваются в лаборатории, поскольку им не нужны эти молекулы, чтобы победить другие микроорганизмы», — добавляет он.

Теперь команда Корре нашла способ обнаружить натуральные продукты, которые почвенные микроорганизмы зашифровывают в своей ДНК. Это включало захват множества молчащих генов, которые кодируют биоактивные молекулы и включение их производства. «[Наше исследование] доказало, что взлом замков на уровне транскрипции действительно запускает производство действительно новых биологически активных веществ».

Концепция, использующая комбинацию генетических инструментов, включая рекомбинацию, связанную с дрожжевой трансформацией, и кластерные регулярно пересекающиеся короткие палиндромные повторы (Crispr) технологии редактирования генов, будет работать на многих биосинтетических кластерах генов, которые уже были секвенированы. Корре говорит, что им не нужно секвенировать новые геномы, поскольку «уже имеется подавляющее число доступных для использования не метаболизированных путей метаболизма». Это является преимуществом по сравнению с системами Crispr-Cas9, доступными в настоящее время для редактирования генома бактерий Streptomyces, поскольку их необходимо тестировать с нуля для каждого нового вида бактерий.

Hidden gene cluster unearthed to reveal antibacterial natural product - ABC Chemicals

Подтверждение этого подхода произошло с открытием склериновой кислоты — специализированного метаболита и беспрецедентного гибридного натурального продукта. Некоторые необычные ферменты были вовлечены в биосинтез склериновой кислоты из-за ее замечательных структурных особенностей, в частности фермент из семейства ATP-grasp, который активирует бензойную кислоту. «Биосинтетические ферменты, катализирующие образование склериновой кислоты, могут быть использованы в качестве новых биокатализаторов для замены химического процесса, и возможность использования биосинтетических ферментов в качестве биокатализаторов была недавно подчеркнута Франсес Арнольд, получившей Нобелевскую премию по химии», — говорит Корре.

Трудно предсказать, насколько эффективна любая конкретная молекула против конкретной мишени, поэтому принято скринировать любые структурно новые натуральные продукты против как можно большего количества мишеней. Склерная кислота уже показала антибактериальную активность в отношении Микобактерии туберкулеза а также ингибирование фермента, связанного с раком — никотинамид N-methyltransferase.

«Бактерии имеют биосинтетический механизм для производства широкого спектра биологически активных соединений, однако большая часть этого химического разнообразия недоступна», — говорит Джейсон Миклфилд, эксперт по химической биологии из Университета Манчестера, Великобритания. «Такой подход может открыть путь к открытию новых биологически активных веществ для терапевтических, агрохимических и других применений».







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *