Hole-punching antifungal used as molecular prosthesis for cystic fibrosis — ABC Chemicals


Амфотерицин, противогрибковый препарат, который может пробить отверстия в клеточных мембранах, может заменить нарушенные ионные каналы в легочной ткани пациентов с муковисцидозом.1 Испытания на клеточных культурах и свиньях, спроектированных для выявления симптомов заболевания, показали, что соединение восстанавливает способность легких выделять бикарбонат, который необходим для функционирования органа. Команда, стоящая за работой, сейчас настаивает на проведении клинических испытаний.

Муковисцидоз (МВ) поражает одного из 2500 новорожденных и вызван генетическим дефектом, из-за которого у пациентов возникают проблемы с дыханием и хроническим воспалением легких. Заболевание резко сокращает продолжительность жизни пациентов до 47 лет.

CF вызывает дефект в ионном канале белка CFTR, который находится в слизистой оболочке легких. Он препятствует высвобождению клетками бикарбонатных и хлорид-ионов в жидкость под верхним слоем слизи, которая затем становится густой и липкой — питательной средой для бактерий. Существует не лекарство от CF, хотя в некоторых случаях лекарства могут частично восстановить функцию CFTR.

Химик Мартин Берк из Иллинойского университета в Урбане-Шампейн в США и группа биохимиков, генетиков и врачей в настоящее время используют амфотерицин В, макроциклический полиен-полиспирт, в качестве протеза ионного канала для замены нарушенного CFTR. Испытания на клеточных культурах человека и на моделях CF у свиней продемонстрировали многообещающие результаты: амфотерицин был способен высвобождать бикарбонат и хлорид-ионы, задержанные в клетках легких CF В клеточных культурах эффект длился семь дней, тогда как эксперименты на животных проводились только в течение двух часов.

Hole-punching antifungal used as molecular prosthesis for cystic fibrosis - ABC Chemicals

Амфотерицин обладает сродством к клеточным мембранам и может пробивать в них проницаемые для ионов дыры. Ученые долго думали, что это делает его токсичным в больших дозах. «На самом деле, это то, что в моем учебнике, когда я учился в медицинской школе», — говорит Берк. Но оказывается, что это не так. Амфотерицин убивает клетки, извлекая стерины из их мембран. Чтобы избежать этого, команда Бёрка просто принимала амфотерицин со стеролами.

Несовершенная мимика

«В целом это впечатляет, но очень удивительно, что это сработало», — говорит исследователь клеточной физиологии Майкл Грей из Университета Ньюкасла, Великобритания. «Никто не решил протестировать неселективные поры … Другие изучали возможность использования анионофоров или небольших пептидов, но из этой работы не получилось ничего существенного».

С точки зрения сырой функциональности амфотерицин намного проще, чем CFTR. В то время как последний является селективным бикарбонатным и хлоридным секретором, противогрибковое средство является неизбирательным каналом для любых и всех одновалентных ионов. Но это может быть все, что нужно для восстановления функции легких.

«Давно ожидали, что вам нужно будет полностью заменить отсутствующий белок, чтобы вернуться к здоровому состоянию», — говорит Берк. «Я думаю, что наиболее важный вывод нашего исследования заключается в том, что несовершенная имитация отсутствующего белка с небольшой молекулой может во многих случаях быть достаточной для восстановления физиологии».

Гипотеза Бёрка заключается в том, что электрохимического градиента, создаваемого другими насосами и каналами клеток, достаточно, чтобы протолкнуть нужные ионы через отверстие для амфотерицина. «Другие белки могут исправить свои недостатки, перекачав другие ионы в обратном направлении», — объясняет он. Когда другие насосы заблокированы, амфотерицин становится неэффективным.

Сложная доставка

«Это был бы подход для трудно корректируемых мутаций CFTR, которые не дают функционального белка в клеточной мембране», — говорит Беате Иллек, директор исследовательской лаборатории по муковисцидозу при Детской больнице Оклендского исследовательского института, США. Существует 2000 различных ошибочных версий кодирующего CFTR гена, поэтому около 15% пациентов не получают лекарств, которые стимулируют активность CFTR, объясняет Грей.

«Однако доставка лекарств в воспаленных и инфицированных дыхательных путях проблематична, и препарат должен проникать в слой липкой слизи», — говорит Иллек. Во время испытаний команда Бёрка добавила амфотерицин непосредственно в легкие свиньи через окно трахеи. В конце концов, они надеются управлять им через ингалятор. «Распыленный амфотерицин вводили людям с МВ уже для лечения грибковых заболеваний, и в этих случаях, несмотря на некоторое улучшение функции легких, ничего существенного не наблюдалось», — отмечает Грей.2

Берк теперь хочет провести клинические испытания. Поскольку амфотерицин уже одобрен как лекарство от грибковых инфекций, он надеется найти «очень быстрый и безопасный способ» проверить его эффективность.

«Но как бы мы ни были рады этому исследованию, очень важно отметить, что еще предстоит выяснить, может ли это быть полезным для людей с МВ», — говорит Берк.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *