Investigating multi-dimensional problems in drug substance development — ABC Chemicals

Поиск решений самых серьезных проблем, возникающих при разработке лекарственных веществ, основан на надлежащей интеграции аналитического и производственного опыта.

Важной чертой любого успешного разработчика лекарственного вещества является способность решать сложные проблемы. Фармацевтическая промышленность в настоящее время сталкивается с большими проблемами, чем когда-либо прежде, вызванными притоком сложных соединений, выявленных в ходе открытия лекарств. Организации, занимающиеся разработкой и изготовлением контрактов, все чаще стремятся консультироваться или исследовать решения этих проблем и открывать новые способы быстрого вывода лекарств на рынок. В Arcinova наши эксперты работают детективами в разработке лекарств — исследуют альтернативные сценарии процессов и решают проблемы, связанные с масштабируемостью, эффективностью и экономией. Интегрируя научные знания с передовыми технологиями, мы можем решать сложные, многогранные проблемы наших клиентов.

Investigating multi-dimensional problems in drug substance development - ABC Chemicals

Источник: © Арк Тринова, ООО

Изучение судьбы лекарственного соединения

Фармакокинетика — это изучение того, как лекарственные соединения перемещаются в организме. Он часто сочетается с определением метаболического пути — как организм расщепляет лекарственное соединение на промежуточные продукты, называемые метаболитами, — чтобы понять, как лекарство трансформируется в биологической системе. Метаболические и фармакокинетические исследования используются на ранней стадии разработки лекарств для определения оптимальных доз и интервалов доз. Определение метаболического и фармакокинетического профиля позволяет выяснить пути элиминации лекарственного вещества, основные метаболические пути и вклад метаболитов. Выяснение того, метаболизируется ли лекарство в другие соединения с различными уровнями токсичности, также жизненно важно на ранней стадии разработки лекарства.

Investigating multi-dimensional problems in drug substance development - ABC Chemicals

Источник: © Арк Тринова, ООО

Радиомаркировка является жизненно важным инструментом для этого. Он включает замену атома углерода в лекарственном соединении изотопом углерода-14 для создания химически идентичной версии лекарственного средства с количественно определяемым радиоактивным элементом. Общее извлеченное количество исходного лекарственного средства и метаболитов выводится из баланса масс, который рассчитывается как разница между введенной дозой и оставшейся дозой, которая выводится из организма.1 Хотя исследование баланса массы определяет количество восстановленного вещества, связанного с наркотиками, оно не дает структурной информации о примесях или метаболитах. Для достижения этого необходимо использовать другие аналитические методы.

Необходимы исследования на всех этапах разработки и проверки для выявления неизвестных примесей и метаболитов. Метаболиты могут быть структурно проанализированы с использованием масс-спектрометрии с высоким разрешением и ЯМР в сильных полях. Благодаря новейшей технологии, структуры метаболитов могут быть определены только из 20–30 нг образца, что позволяет ученым изучать примеси, которые присутствуют даже в ультранизких концентрациях. Такое двойное использование масс-спектрометрии и ЯМР дает важные подсказки, помогающие определить структуру и происхождение загрязняющего вещества или метаболита. Затем ученые могут выработать более четкое понимание того, что происходит с молекулой лекарственного средства по мере его проникновения в организм.

Investigating multi-dimensional problems in drug substance development - ABC Chemicals

Источник: © Арк Тринова, ООО

Решение проблем масштабируемости

На всем протяжении разработки лекарственного вещества важно быстро выявлять потенциальные проблемы и разрабатывать решения для снижения риска последующих задержек. Важно разработать процессы, которые четко определены и контролируются. Одним из важных аспектов процесса является масштабируемость реакции. В частности, важно понимать, как изменятся параметры, когда разработка лекарств переместится из лаборатории в масштаб пилотной установки. По этой причине понимание основной химии жизненно важно для развития глубоких знаний о масштабируемости процесса. Для уменьшения проблем при масштабировании также требуются знания в области химического машиностроения и химии процессов, чтобы оптимизировать все инженерные и физические параметры процесса.

Одной из наиболее частых проблем, возникающих при увеличении масштабов, является изменение полиморфной формы лекарственного соединения. Важно обеспечить получение только желаемого полиморфа, потому что изменения в твердотельной структуре могут значительно повлиять на качество и консистенцию конечной лекарственной формы.2 Понимание твердого состояния лекарства требует тщательного изучения его склонности к образованию различных полиморфов и условий, которые вызывают его изменение от одного к другому. Поскольку полиморфы имеют идентичный химический состав, но разные кристаллические структуры, скрининг полиморфов используется для определения оптимального твердого состояния для составления и производства. Это включает перекристаллизацию лекарственного соединения в различных условиях для определения различных термодинамических и кинетических твердых продуктов, которые могут возникнуть. Технологии будут продолжать играть важную роль в идентификации полиморфов, при этом вычислительное моделирование сужает область возможных полиморфов и выступает в качестве прогностического инструмента для выбора подходящих твердотельных составов. Тем не менее, физический кристаллизационный скрининг по-прежнему является важным ресурсом, который предоставляет важные данные для контроля твердой формы во время масштабирования, приготовления и изготовления.3

Investigating multi-dimensional problems in drug substance development - ABC Chemicals

Источник: © Арк Тринова, ООО

Изучение физических форм

Проблемы, связанные с физической формой, должны быть решены на стадии производства лекарственного вещества. По мере того, как при открытии лекарств выявляются более сложные соединения, для эффективного производства лекарственного вещества требуется применение как аналитической науки, так и разработки рецептур. Скрининг растворителя является полезным инструментом для поиска наилучшего выбора растворителя и определения того, не повлияет ли это на другие факторы процесса. Например, наиболее подходящий растворитель может замедлить скорость реакции, требующую корректирующего действия, такого как повышение температуры. Исследования растворимости также важны для определения влияния температуры на растворение в точных концентрациях соединений. Чтобы достичь этого, ученые используют динамическую сорбцию пара, которая может быстро измерить, сколько растворителя поглощается образцом, что также предоставляет больше доказательств физической формы.

Также важно понимать, является ли материал кристаллическим или аморфным из-за различных характеристик, связанных с каждым типом структуры. Кристаллические твердотельные формы более стабильны, но проявляют меньшую растворимость, чем аморфные формы.4 Твердотельные службы отвечают за предоставление информации о структуре материала и включают рентгеновскую порошковую дифракцию, чтобы различать кристаллические и аморфные соединения.

Investigating multi-dimensional problems in drug substance development - ABC Chemicals

Источник: © Арк Тринова

Улучшение скорости и эффективности

Время и стоимость являются важными факторами, которые необходимо учитывать в процессе разработки лекарств, что побуждает нас исследовать новые методы повышения скорости и эффективности. Ученые из Arcinova определяют, как процесс может генерировать килограммы лекарственного вещества в кратчайшие сроки и согласовываться с существующими производственными мощностями. Использование синтетической биологии — это одна из областей, которую Arcinova изучает, чтобы сократить количество технологических этапов при разработке лекарственного вещества.

Исторически сложилось так, что если бы химик хотел получить соединение H, ему пришлось бы пройти путь от исходного материала A до промежуточных соединений B, C, D, E, F и G, прежде чем создавать желаемое соединение. Синтетическая биология может использовать инфраструктуру в природе для более эффективного производства лекарственных соединений с другой начальной точки. Это может означать начинать с M и идти назад — через L, K, J и I — и добираться до H по этому более быстрому альтернативному маршруту. Различные пути могут быть интегрированы в одного биологического хозяина, чтобы получить высокоценный промежуточный продукт, который можно очистить. Использование синтетической биологии требует больших знаний о метаболических путях, встречающихся в природе, которые затем могут быть объединены с опытом в области химии для определения наиболее полезных синтетических путей.5

Более быстрое развитие лекарственного вещества также может быть достигнуто путем определения оптимальных параметров процесса. Инновационное использование анализа систем в реальном времени и контролируемых систем позволяет автоматически настраивать параметры для оптимизации процесса. Становится все более распространенным объединять аналитическую и технологическую химию для разработки замкнутого производственного процесса. Например, датчики инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием могут предоставлять аналитические данные в реальном времени, которые затем используются для определения оптимальных условий реакции. Определение оптимальной температуры, давления и скорости потока растворителя помогает быстро достичь масштабируемого решения без необходимости проведения нескольких скрининговых реакций.

Команда в Arcinova понимает важность сотрудничества для исследования и решения сложных задач по разработке лекарств для повышения масштабируемости, эффективности и экономии. Объединение экспертов на одном сайте позволяет эффективно решать многоплановые фармацевтические проблемы. Редко встречаются ученые разных специальностей, которые работают вместе в одних и тех же лабораториях, в одном проекте, в одно и то же время. Этот совместный подход также гарантирует, что между обнаружением проблемы и поиском решения проблемы не будет задержки, что приведет к более быстрой и более эффективной разработке лекарств.

Гарет Дженкинс — главный научный сотрудник, а Пол Куигли — глава отдела наркотических веществ в Арчиновой

ArcinovaArcinova — это организация по разработке и производству контрактов, работающая на территории площадью 15 000 м2 на севере Англии. Наша организация извлекла выгоду из более чем 36-летнего опыта инвестиций в качестве основного центра исследований и разработок для Sanofi и Covance.



Мы используем наш многолетний опыт, чтобы помочь компаниям во всем мире разрабатывать лекарства, изменяющие жизнь, и выводить их на рынок быстро и эффективно. Наш широкий спектр услуг оказывает поддержку клиентам на всех этапах разработки лекарств и включает увеличение производства и производства лекарственных веществ, производство лекарственных препаратов, биоаналитические услуги и синтез радиоактивной метки.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *