Phosphorus beats palladium in connecting nitrogen rings — ABC Chemicals

Реакция, полностью не содержащая металлов, протекает там, где раньше не было традиционной перекрестной связи, — чтобы связать пиридины.

Спросите любого химика, о каком элементе они думают, когда услышат «перекрестную связь», и ответ, скорее всего, будет палладием. Но оказывается, что фосфор, как называет его Эндрю МакНалли, «немодный реагент», превосходит палладий, когда речь идет о соединении пиридинов.

С момента своего развития в 1970-х годах реакции перекрестного сочетания стали любимыми лекарственными химиками. Они образуют углерод-углеродные связи путем взаимодействия органогалогенида с металлоорганическим соединением или алкеном. Сегодня существует бесчисленное множество различных вариантов перекрестных связей, наиболее катализируемых палладием.

«Но это не очень хорошо, когда речь идет о связывании электронодефицитных гетероциклов, в частности пиридинов и диазинов», — говорит МакНалли.

Хотя азотные гетероциклы являются частью многих лекарств, таких как противораковое лекарственное средство иматиниб, они часто оказываются сложными для палладия. Они могут связываться с катализатором, убивая его реакционную способность. Общеизвестно, что даже получение соответствующих предшественников перекрестного сочетания, таких как галогенированные пиридины или пиридинбороновые кислоты, весьма затруднительно.

МакНалли и Роберт Патон из Университета штата Колорадо, США, и их команда обнаружили, что фосфор — элемент, более известный своей ролью в палладиевых лигандах — превосходен в создании этих связей.

Phosphorus beats palladium in connecting nitrogen rings - ABC Chemicals

Их реагент — фосфины, содержащие два фенильных и один метилпропаноатный заместители — образует углерод-углеродные связи между пиридинами. МакНалли описывает двухэтапную последовательность реакций как простую в использовании, используя реагенты, которые каждый может достать.

Фосфин обрабатывает соединения с различными функциональными группами, такими как амины и хлориды, которые не могут палладиевые катализаторы. Даже присоединение пиридина к трициклической кольцевой системе в препарате сенной лихорадки лоратадин не представляет проблемы.

Макналли объясняет, что в реакции фосфор ведет себя не так, как переходный металл. Механизм связывания фосфора с лигандом, инициирующий образование углерод-углеродной связи путем удаления двух его лигандов, аналогичен восстановительному удалению из палладия. «Эти реакции не были полностью неизвестны, но они были расценены как эзотерические, и никто действительно не воспользовался ими», — говорит МакНалли.

Phosphorus beats palladium in connecting nitrogen rings - ABC Chemicals

Хосеп Корнелла, химик по катализу из Института угольных исследований им. Макса Планка, Германия, называет это красивым и элегантным подходом. «Я почти уверен, что люди в медицинской химии будут любить эту методологию», — говорит он.

«Проблема остается в достижении каждого перекрестного соединения, которое вы хотите, потому что фосфин входит в 4-положение пиридина», продолжает Корнелла. «Было бы здорово, если бы они нашли способ функционировать в положении 3 простых пиридинов».

Хотя для реакции требуется стехиометрическое количество фосфора, реагент является дешевым по сравнению с переходными металлами. Сейчас команда изучает адаптацию реакции к зр2-sp3 муфты.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *