Retrosynthetic algorithm broadened to design similar, but different, molecules — ABC Chemicals


Алгоритм выполнения сложного многоэтапного ретросинтеза и прогнозирования наиболее эффективного пути синтеза был расширен для библиотек соединений с различными заменами или изотопными метками. Это расширяет возможности компьютерной программы Chematica, которая переплетает механистические правила, квантовые вычисления и искусственный интеллект для прогнозирования лучших путей синтеза.

Ретросинтетический анализ может быть проблемой для многих химиков, а не только для студентов. Те, кому удобен ретросинтетический анализ одного соединения, могут по-прежнему сталкиваться с трудностями в предложении пути, который эффективно создает выборку похожих молекул с различными группами R. «Химиков не обучают оптимизировать глобальные планы», — говорит Бартош Гржибовски из Польской академии наук, который руководил разработкой программного обеспечения.

«Даже если существует целесообразный синтез целевого соединения, он может не дать структурных аналогов из-за несовместимости функциональных групп, доступа к исходным материалам или стоимости», — комментирует Роберт Патон, вычислительный химик из Университета штата Колорадо, США, который не был участвует в работе. И Олаф Уист, директор Американского национального научного фонда Центра компьютерного синтеза, отмечает, что определенные преимущества возникают, когда такие программы, как Chematica, дают новое понимание потенциально более эффективных путей. «Оптимизация нескольких целей, таких как урожайность, стоимость и количество шагов, в сложных синтетических кампаниях — это одна из областей, где можно ожидать, что планирование вычислительного синтеза увеличит человеческий опыт».

Retrosynthetic algorithm broadened to design similar, but different, molecules - ABC Chemicals

Комбинируя экспертные химические знания с повторными поисками, Chematica может планировать синтез предварительно выбранных молекул. Chematica также может предложить совершенно новые пути к соединениям, избегая запатентованных методов или предлагая более эффективные, более дешевые и доступные пути синтеза по сравнению с теми, которые описаны в литературе.

В то время как команда Гржибовского проверила Chematica для ретросинтетического анализа отдельных молекул, вычислительное проектирование маршрутов для выбора структур, которые отличаются незначительно, оказалось сложной задачей. Это включает в себя фармакологически важные проблемы, такие как синтез библиотеки соединений для изучения того, как незначительные изменения влияют на эффективность потенциальных лекарств, или конструирование молекул с различными изотопными метками для метаболических исследований.

Идя по тому же пути

Теперь вычислительная хитрость позволила команде расширить свой алгоритм для работы с библиотеками соединений. Они обновили Chematica таким образом, чтобы в самом начале поиска жизнеспособных синтетических маршрутов «была вымышленная многокомпонентная реакция, один шаг, который не имеет никакого химического смысла, а просто для компьютера, чтобы делать правильные вещи», объясняет Гржибовски. Эта фиктивная многокомпонентная реакция происходит между всеми членами исследуемой библиотеки и связывает этих членов с обобщенной структурой.

Это не только гарантирует, что Chematica учитывает всех членов библиотеки при поиске наиболее жизнеспособных синтетических маршрутов, но также приводит к путям, содержащим общие промежуточные звенья. Это ускоряет вычислительный поиск и облегчает работу синтетических химиков.

Retrosynthetic algorithm broadened to design similar, but different, molecules - ABC Chemicals

Проходя через обычные промежуточные соединения, Chematica использует аналогичные реагенты, сокращая ассортимент реагентов, оборудования и различных путей синтеза, необходимых для получения библиотеки или выбора изотопно-меченных соединений. Алистер Бойер, химик-синтетик из Университета Глазго, Великобритания, отмечает, что «любой метод повышения эффективности в лаборатории очень ценен, особенно в конкурентной области разработки лекарств».

«Это исследование показало то, чего я не знал, чего мне не хватало, но я очень четко вижу необходимость в будущем», — комментирует Пер-Ола Норрби, который работает над пониманием и прогнозированием селективности в катализе на AstraZeneca в Швеции. Норрби далее подчеркивает полезность возможности расширения вычислительного дизайна для групп подобных соединений. Гржибовски очень заинтересован в расширении доступности комплексного ретросинтетического анализа для большего числа исследователей и в доказательстве способности Chematica достичь этого.

В то время как его команда работает над тем, что он называет «Святым Граалем» синтетических задач, Гржибовски готов пригласить ведущих химиков-органиков, чтобы они конкурировали с Chematica в разработке лучших синтетических схем для сложных продуктов. «Мы ищем конкурентов», — заявляет Гржибовски, бросая вызов для тяжелого соревнования лучших химиков-синтетиков и современного ретросинтетического кода.







Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *