Sartan drug contamination brings cancer uncertainty — ABC Chemicals

Уровни нитрозаминов и других канцерогенов в пораженных таблетках валсартана и связанных с ним лекарств аналогичны курению 20 сигарет в день

После серии отозваний в начале года, после того, как канцерогенные примеси были обнаружены за пределами китайского производителя, из которого, как считалось, они произошли, были отозваны намного больше партий валсартана и связанных с ним лекарств от кровяного давления. Доказательства примесей, в частности NНитрозодиметиламин (NDMA) также вызвал отмену лекарств с использованием активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) от трех индийских производителей.

Совсем недавно, 27 ноября, израильская штаб-квартира Teva Pharmaceuticals отозвала все свои неистекшие валсартан-содержащие продукты в США. В этом случае N-нитрозодиэтиламин (NDEA) был обнаружен в API, производимом Mylan India, и это также влияет на валсартан из индийской Hetero Labs. Европейское агентство по лекарственным средствам также запретило использование валсартана, производимого Mylan India, в любых лекарствах ЕС.

Sartan drug contamination brings cancer uncertainty - ABC Chemicals

NDEA был также обнаружен в ирбесартане API от индийского Aurobindo, что вызвало отзыв готовых лекарственных препаратов из американской ScieGen Pharmaceuticals. По словам Рагурама Панналы, главы отдела корпоративного контроля качества в ScieGen, проблема заключается в изменениях процесса, а не в «срезании углов». Теперь компания «будет более критически оценивать изменения, предложенные производителями API», добавляет он.

Тем временем США поставили китайскую компанию Zhejiang Huahai Pharmaceutical, где впервые была обнаружена проблема как в валсартане, так и в лозартане, как предупреждение об импорте, что позволило задержать поставки API. Загрязненный валсартан из китайской фармацевтической компании Zhejiang Tianyu также был обнаружен в Европе.

С каждым изменением синтетических путей могут появиться новые соединения, которые необходимо учитывать. Поставщики API должны раскрывать свои процедуры

Все затронутые лекарственные средства представляют собой блокаторы рецепторов ангиотензина II, структуры которых содержат группу тетразола. Один установленный путь производства превращает тетразол в конечную стадию реакции с азидотрибутилоловом (IV). Но в последние годы компании опубликовали несколько патентов, отходящих от этого подхода. «Идея состояла в том, чтобы избежать этих химикатов, которые были необходимы в синтезе и которые могут иметь некоторый остаток в конечном продукте», — говорит Мария Кристина Парр из Свободного университета Берлина, Германия. «Идея была хорошей, но в конце концов она не была полностью продумана».

Исследование Парра1 показывает, что Zheijing Huahai Pharmaceutical запатентовал образование тетразола с использованием безводного хлорида цинка и азида натрия, предпочтительно в диметилформамиде (DMF). Патент предлагает гасить эту реакцию нитритом натрия. Однако в этих условиях возможно разрушение ДМФА с образованием диметиламина и реакция с нитритом натрия с образованием побочного продукта NDMA.

Нитрозаминовые загрязнители, вероятно, образуются из-за изменений в процессе, которые должны были устранить необходимость использования высокотоксичных оловоорганических реагентов.

Неопределенность рака

В результате этого процесса произошло загрязнение и изъятие наркотиков во всем мире. Например, Центральная лаборатория немецких фармацевтов (ZL) случайным образом проверила различные пораженные продукты, обнаружив, что содержание NDMA составляет 3,7–22,0 мкг на каждую пораженную таблетку. Эти концентрации относительно невелики, учитывая, что в каждой таблетке обычно бывают сотни миллиграмм API. Однако ZL отмечает, что люди, курящие по 20 сигарет в день, обычно подвергаются воздействию 17–85 мкг нитрозаминов, таких как NDMA.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) создало специальную веб-страницу, на которой подробно описывается повышенный риск заболевания раком в результате этого загрязнения. По данным производителя, нечистый валсартан может быть продан на срок до четырех лет. «По оценкам ученых FDA, если 8000 человек принимали самую высокую дозу валсартана (320 мг) из отозванных партий ежедневно в течение полных четырех лет, это может быть еще один случай рака в течение жизни этих 8000 человек», — говорится на веб-странице.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) заявило, что изменения, которые привели к этому загрязнению, впервые произошли в 2012 году. EMA также оценивает, что теоретически это приведет к одному дополнительному случаю рака на 5000 пациентов, принимающих высокие дозы валсартана в течение семи лет.

Датские ученые уже проанализировали регистры здравоохранения страны, чтобы изучить риск заболевания раком, связанный с загрязненным валсартаном.2 Среди 5150 потребителей валсартана в возрасте 40 лет и старше, у которых ранее не было рака, они обнаружили увеличение риска рака на 9% у пациентов, подвергшихся NDMA, по сравнению с теми, кто не подвергался воздействию. Однако результаты имели широкие доверительные интервалы, которые включали потенциальное снижение риска рака.

«Результаты не предполагают заметного увеличения краткосрочного общего риска развития рака у пользователей валсартана, загрязненных NDMA», — заключают авторы. «Тем не менее, сохраняется неопределенность в отношении одиночных исходов рака, и необходимы исследования с более длительным периодом наблюдения для оценки долгосрочного риска развития рака».

Псевдогенная лазейка

В письме к Канадский журнал кардиологии,3Жасин Леклерк из Квебекского университета в Труа-Ривьер, Канада, спрашивает, кто будет оплачивать долгосрочное наблюдение за тысячами пострадавших пациентов. «Население должно знать и проводить профилактическую оценку на наличие рака в краткосрочной и долгосрочной перспективе», — говорит Леклерк. Мир химии, «Причинно-следственную связь будет очень трудно определить индивидуально, но на уровне населения гораздо проще».

Леклерк также отмечает, что ситуация затрагивает два «псевдогенных» продукта валсартана в Канаде, поставляемых Sandoz, дочерней компанией швейцарского фармацевтического гиганта Novartis, и Laval, канадская Pro Doc. Такая псевдогенерия возникает, когда срок действия патентов на лекарства истекает, и владельцы патентов продают свои фирменные продукты компаниям-генерикам.

Считается, что эти дженерики идентичны фирменной версии, поэтому не нужно «следовать полному процессу регулярного лицензирования дженериков», отмечает Леклерк. «История валсартана учила иначе: кажется, что псевдогенерика не всегда производится в том же месте, что и название бренда», — объясняет она. «Таким образом, они остаются незамеченными органами здравоохранения, но должны были быть полностью проверены». Она добавляет, что один пострадавший канадский производитель сказал ей, что NDMA был обнаружен случайно при выполнении тестов, отличных от регулярных оценок спецификаций серийного выпуска.

Это показывает роль, которую играет анализ API. «Современное API-тестирование ищет соединения, которые в некоторой степени ожидаемы из известного синтеза», — говорит Парр. «И с каждым изменением синтетических путей могут появиться новые соединения, которые необходимо учитывать. В основном поставщики API должны раскрывать свои процедуры ».

Мир химии обратились к производителям API Zheijing Huahai Pharmaceutical, Hetero Labs, Aurobindo и производителям непатентованных лекарств Torrent Pharmaceuticals и Camber Pharmaceuticals, чтобы прокомментировать ситуацию. Все они либо не смогли, либо отказались отвечать. FDA отказалось комментировать специфику химического процесса, «потому что это будет включать информацию о коммерческой тайне».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *