Screening strategy pursues photocatalytic couplings for drug discovery — ABC Chemicals

Высокопроизводительный скрининг и комбинация увеличения потока на основе потока идентифицирует химический состав, необходимый для функционализации фрагментов лекарственного средства и получения полезных количеств продукта.

Ученые объединили технологии с высокой пропускной способностью и потоком, чтобы определить новые пути синтеза и реакции для использования при открытии лекарств. В этом процессе используются роботы, работающие с жидкостью, для одновременного запуска сотен реакций, определения успешных преобразований и увеличения масштаба продукта путем запуска успешных реакций в реакторе с непрерывным потоком. Это первый случай, когда высокопроизводительный рабочий процесс был использован для поиска фоторедокс-опосредованной реакции функционализации С-Н.1

В настоящее время одним из ведущих методов идентификации новых лекарств является поиск лекарств на основе фрагментов. Библиотеки фрагментов малых молекул подвергают скринингу против белков-мишеней для выявления хитов, которые связываются с высокой аффинностью. Затем, в процессе, называемом оптимизацией от фрагмента к отведению, эти хитовые молекулы выращиваются в определенных направлениях, чтобы сделать более крупную молекулу, имеющую правильные функциональные группы в правильных положениях, для связывания большего количества поверхности целевого белка.

«Иногда существует химия, которая позволяет легко выращивать фрагменты в этих конкретных направлениях, но очень часто мы обнаруживаем, что химии нет, — говорит Крис Джонсон из Astex Pharmaceuticals в Кембридже, Великобритания. Вместе со своим коллегой по Astex Рэйчел Грейнджер и в сотрудничестве с Кембриджским университетом Джонсон решил разработать процесс определения химического состава, необходимого для функционализации фрагментов и получения полезных количеств продукта.

Они сосредоточились на фотокатализированной функционализации гетероаренов, структур, которые присутствуют во многих распространенных лекарственных соединениях, но часто очень трудно функционализировать при оптимизации от фрагмента к свинцу. «Мы хотели взять нативный фрагмент и непосредственно обработать его путем функционализации углерод-водородной связи без необходимости иметь ручку функциональной группы. Пиперазины и морфолины часто сложно напрямую функционализировать, поэтому мы решили начать с них », — говорит Грейнджер.

Используя рабочий процесс, они скринировали условия более 760 реакций в наномолярном масштабе, определяя наилучшие условия реакции путем анализа относительного превращения в продукт с помощью ВЭЖХ. Это позволило определить оптимальные условия для фоторедокс-катализируемого сочетания гетероаренов с карбамиламинами. Тем не менее, команда Astex была не единственной, кто работал над этими реакциями, и за несколько недель, предшествовавших публикации их исследований, две разные лаборатории также сообщили о своих выводах об одних и тех же типах реакции перекрестного связывания.2,3

Screening strategy pursues photocatalytic couplings for drug discovery - ABC Chemicals

«Photoredox — горячая область», — говорит Джонсон. «Суть нашей работы — используемый подход — получение фрагмента, разработка новой химии, чтобы функционализировать его, и не обязательно знать, какая именно реакция будет обнаружена в результате».

Иэн Дэвис, директор по научным связям в Принстонском институте катализа, США, который также разрабатывает фотокаталитические реакции для открытия лекарств, впечатлен этими новыми методами. «У Astex уже давно есть опыт использования препаратов на основе фрагментов, и очень приятно видеть, как они расширяют свой инструментарий химии, используя новейшие методы для улучшения своей платформы« фрагмент-лидер », — говорит он.

Группа в Astex в настоящее время использует рабочий процесс для обнаружения других успешных реакций функционализации и говорит, что этот подход также может быть применен к процессам обнаружения лекарств, не основанным на фрагментах, таких как функционализация на поздней стадии.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *