Sensing the sweet spot — ABC Chemicals

Селективная молекула, связывающая глюкозу, может открыть двери для умного инсулина при диабете

Гарри Дестекруа — не один из самых богатых людей Британии, несмотря на заявления в газетных заголовках этим летом. «The солнце был одним из худших », — говорит Дестекруа. Тем не менее, это правда, что Ziylo, дочерняя компания, которую он помог основать, была куплена Novo Nordisk по сделке, которая в конечном итоге может стоить до 620 миллионов фунтов стерлингов. Могло быть и хуже.

Однако Destecroix был разочарован тоном освещения, потому что он полагает, что Ziylo построен на основе редкого элемента супрамолекулярной химии — редкого в том смысле, что он действительно может изменить жизнь. Novo Nordisk, которая специализируется на лечении диабета, надеется использовать технологию для разработки умного инсулина. В случае успеха это может продлить жизнь миллионов диабетиков по всему миру.

Sensing the sweet spot - ABC Chemicals

Путешествие началось более 20 лет назад, когда химик Тони Дэвис, который сейчас работает в Бристольском университете, заинтересовался разработкой надмолекулярного рецептора, который мог бы связывать углеводы в воде. Это особенно трудная задача. Во-первых, с их многочисленными гидроксильными группами сахара очень полярны и, следовательно, хорошо растворяются водой — уговаривать их внутри органической молекулы — большая проблема. С другой стороны, формы сахаров являются запутанными, с незначительными различиями в конфигурации этих гидроксильных групп, определяющих, например, разницу между глюкозой и галактозой. Это затрудняет связывание одного сахара при исключении всех других.

Дэвис понял, однако, что глюкоза имеет уникальный порядок в своей структуре. Все гидроксильные группы направлены наружу или экваториально от основного углеродного кольца, причем атомы водорода направлены аксиально вверх и вниз. Он вообразил то, что он называет «храмовым» рецептором, с колоннами, представляющими акцепторы водородных связей для соответствия гидроксильным группам, и ароматической крышей и полом, которые могут создавать связи CH – π. Потребовались годы, чтобы найти структуру, которая бы работала и была практически осуществима для синтеза. Но в 2012 году команда Дэвиса создала рецептор, который может связывать глюкозу в воде со сродством, приближающимся к аффинности самых слабых природных белков, связывающих сахар.

Небольшая команда, в том числе Destecroix и Davis, основала Ziylo в 2014 году с целью использования рецептора для создания интеллектуального монитора глюкозы. По словам Дестекруа, диабетики почти всегда вводят чуть меньше инсулина, чем им нужно. Это только разумно, потому что низкий уровень сахара в крови может убить. Но на практике большинство диабетиков сверхкомпенсируют немного, и поэтому проводят много времени со слегка повышенным уровнем сахара в крови. В долгосрочной перспективе это может вызвать слепоту и повреждение печени. Точный способ контроля уровня сахара в крови может помочь.

Вскоре они столкнулись с проблемой. Они нуждались в коммерческих лабораторных помещениях, и в Бристоле не было ничего подходящего. Два года спустя они основали Unit DX, инкубатор для научных стартапов, в котором сейчас работают более 20 компаний.

В своем новом доме команда Ziylo быстро нашла что-то тревожное. Помимо связывания глюкозы, рецептор также связывает определенные ароматические молекулы, полученные из ДНК, включая урацил. Это исказит показания любого датчика на основе молекулы. Оглядываясь назад в то время, «это был тяжелый удар», говорит Destecroix.

Дэвис начал переделывать рецептор, чтобы сделать его менее подходящим для этих ароматических молекул. Он понял, что создание немного большего пространства между «крышей» и «полом» приемника могло бы сработать, и придумал новый дизайн, который, как он думал, будет работать.

Sensing the sweet spot - ABC Chemicals

Студент из группы Дэвиса в университете, Роберт Троманс, произвел молекулу, и команда провела некоторые предварительные тесты. «Когда мы увидели, что он не связывает урацил, мы знали, что он не будет связывать ничего, кроме глюкозы», — говорит Дестекруа. Он также связывает глюкозу в 320 раз сильнее, чем предыдущий рецептор. «В этот момент мы бросили все остальное».

В октябре команда опубликовала подробности рецептора. То, что они не раскрыли, так это то, как именно это можно использовать для создания умного инсулина. Может ли это действительно работать, не уверен. Основная идея была в течение многих лет: каким-то образом подключая чувствительную к глюкозе молекулу к инсулину, вы можете модулировать ее активность. «Отсутствует элемент, который будет выполнять связывание», — говорит Дестекруа, что означает, что никто не попробовал его должным образом. Другие молекулы могут связывать глюкозу, но у них есть большие недостатки. Например, рецепторы на основе бороновой кислоты разлагаются перекисью водорода в крови. А конканавалин А, сахаросвязывающий белок из растений, очень токсичен для человека.

Дэвис и Дестекруа не могут обсуждать, как умный инсулин может работать в соответствии с условиями сделки с Ново Нордиск. «Но они уверены, что смогут добиться успеха, иначе они бы не заплатили так много», — говорит Дэвис. Все сотрудники Ziylo перешли в новую фирму Carbometrics, которая будет сотрудничать с Novo Nordisk для разработки интеллектуального инсулина, а также имеет права на разработку нетерапевтических датчиков глюкозы с использованием этой технологии.

Destecroix остается амбициозным. По его словам, Carbometrics сейчас финансирует нескольких аспирантов в Бристоле, которые занимаются «голубым небом». Одна из идей заключается в разработке рецепторов для сахаров или полисахаридов, имеющих менее правильную форму, чем глюкоза. Каждая клетка человеческого тела украшена сложной оболочкой из сахаров, называемой гликокаликс. Когда люди заболевают раком, состав этой оболочки меняется. Таким образом, рецептор, который может обнаружить эти изменения, может выявить рак рано.

Заявление о конфликте интересов:

Джошуа Ходжего ранее был студентом исследовательской группы Тони Дэвиса (2008-12)

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *