Sixth in a line of Alzheimer’s drugs fails in trials — ABC Chemicals

Процедуры, предназначенные для остановки образования амилоидных пептидов, скорее всего, вызывают когнитивные нарушения, чем предотвращают их

В еще одном препятствии для исследования болезни Альцгеймера, Biogen и Eisai остановили два клинических испытания III фазы на ингибиторе BACE (бета-амилоидный расщепляющий фермент, или бета-секретаза 1), элебецестат при ранней стадии заболевания. Это шестой ингибитор BACE, который вступает в клинические испытания только до отказа.

«Несмотря на то, что между различными лекарственными средствами существуют различия в отношении токсичности, кажется, что существует классовый эффект, что ингибирование высоких доз BACE вызывает когнитивное ухудшение, противоположное тому, что мы пытаемся сделать», — говорит Пол Айзен, директор отделения болезни Альцгеймера. Терапевтический научно-исследовательский институт при Университете Южной Калифорнии.

Sixth in a line of Alzheimer’s drugs fails in trials - ABC Chemicals

BACE является одним из ферментов, ответственных за отщепление бляшкообразующего пептида амилоида-бета от белка-предшественника амилоида (APP). Ингибирование BACE или другого расщепляющего APP фермента, гамма-секретазы, должно остановить выработку бета-амилоида, прежде чем он сможет агломерировать в бляшки в мозге и вызвать воспаление.

Айзен, однако, не считает, что это конец торможения BACE. Возможно, лекарства просто слишком эффективны для ингибирования фермента, вызывая токсические побочные эффекты. «Имеющиеся на сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что 70–90%-ингибирование фермента слишком много», — говорит он. «Это невыносимо и мешает когнитивной функции».

Он по-прежнему надеется, что можно будет найти эффективную и хорошо переносимую дозировочную стратегию. «Я считаю, что стратегия дозирования будет направлена на 30–50%-ингибирование фермента», — говорит он. Этот оптимизм основан на анализе данных испытаний, которые показывают, что чем выше доза, тем хуже когнитивные нарушения.

Ингибирование BACE не является единственным механизмом, нацеленным на амилоид, который оказывается неудачным в клинике — ингибиторы гамма-секретазы также не сработали, включая семагасестат Лилли и авагацестат из Bristol-Myers Squibb. Гамма-секретаза, как и BACE, имеет несколько субстратов в организме, и ее блокирование может остановить другие ее действия, а также ее активность на APP.

Когда вы запускаете лесной пожар нейровоспаления, вы убиваете в 10–100 раз больше нейронов, чем амилоидные бляшки и тау-клубки убивают

Рудольф Танзи, директор отдела исследований в области генетики и старения в Массачусетской больнице общего профиля в Бостоне, не испытывает оптимизма в отношении того, что ингибирование гамма-секретазы или BACE будет успешным. Он предполагает, что ответ может заключаться в модуляции гамма-секретазы, а не в ее блокировании. Помимо ранних исследований с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), таких как ибупрофен, которые оказались недостаточно эффективными, в последнее время Tanzi разрабатывает не-НПВС модуляторы гамма-секретазы с сетью нейротерапевтических исследований Национального института здравоохранения США. Они надеются начать испытания Фазы I в ближайшем будущем.

«Я делаю ставку на модуляторы гамма-секретазы, потому что тогда гамма-секретаза все равно ударит по всем другим субстратам», — говорит Танзи. Однако, по его словам, важно использовать его у людей с симптомами. «Как только пациент выставляет диагноз, даже самая ранняя стадия умеренного когнитивного нарушения, по моему мнению, слишком поздно. Вы действительно должны ударить мозг, прежде чем он поврежден.

Он сравнивает амилоидные бляшки со спичками и тау-клубки, которые они образуют, чтобы разжечь огонь, с которым мозг может жить. «Но как только вы запускаете лесной пожар нейровоспаления, вы убиваете в 10–100 раз больше нейронов, чем бляшки и клубки», — говорит он. «Вот когда ты начинаешь проявлять симптомы, и уже слишком поздно взрывать спичку или топать щеткой.

«Я очень оптимистичен, что если мы сможем благополучно поразить нейровоспаление, вы потушите огонь и никогда не будете недооценивать способность леса расти снова. Если вы прекратите нейровоспаление, у мозга появится шанс на выздоровление. Мы можем стабилизировать или даже улучшить состояние пациентов с болезнью Альцгеймера, если сможем безопасно остановить нейровоспаление ».

Амилоид по-прежнему является отличной мишенью, но вы должны поразить его за пять, 10, 15, даже 20 лет до появления симптомов. Уже слишком поздно

Несколько компаний ищут решение проблемы нейровоспаления. Самый продвинутый, AZTherapies (Tanzi возглавляет свой научный консультативный совет), имеет препарат на Фазе III, нацеленный на ген CD33, который превращает микроглиальные клетки мозга в клетки-киллеры. Ингибирование этого гена может предотвратить нейровоспаление, и первые данные исследования должны появиться в следующем году. Противоположная тактика — активировать другой ген, TREM2, который является выключателем для этого механизма.

AbbVie и Alector сотрудничают в проектах, нацеленных на TREM2 и CD33, оба из которых находятся на Фазе I. В сотрудничестве с Sanofi Denali использует альтернативный подход, нацеленный на другой белок, RIPK1 (рецептор-взаимодействующая серин / треонин-протеинкиназа 1 ), сигнальный белок, участвующий в пути рецептора фактора некроза опухоли. Это также на первом этапе.

Результаты многочисленных других исследований болезни Альцгеймера ожидаются в ближайшие три или четыре года. К ним относятся EANAI-Biogen’s BAN2401, антитело, которое предотвращает отложение амилоида на мышиной модели, и Aisen участвует в испытании в сотрудничестве с Лилли, использующей анти-амилоидное антитело у клинически нормальных людей, из которых первые данные должны быть получены к концу 2022 ,

Айзен говорит, что среди всех неудач испытания есть основания для оптимизма, не в последнюю очередь благодаря достижениям в области позитронно-эмиссионной томографии, которые позволяют контролировать уровни амилоида и тау в мозге, а также способности измерять амилоидные пептиды в крови. «Это дает нам готовый инструмент для мониторинга людей на любом этапе, в том числе в рамках подхода первичной профилактики», — говорит он. «У нас также теперь есть инструменты для мониторинга степени нейродегенерации с помощью анализов крови, у нас есть лучшие планы клинических испытаний, и мы сотрудничаем и более эффективно обмениваемся данными. Есть много достижений, которые должны дать нам повод для оптимизма, даже перед лицом всех разочаровывающих неудач ».

Но даже если лекарство можно найти, его нужно будет дозировать в долгосрочной перспективе. «Любой препарат для поддержания уровня амилоида должен приниматься десятилетиями, так же, как люди принимают [статины] для холестерина», — говорит Танзи. «Амилоид по-прежнему является отличной мишенью — генетическая гарантия этого — но вы должны поразить его за пять, 10, 15, даже 20 лет до появления симптомов. Уже слишком поздно, когда у тебя появятся симптомы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *