Small particles making a big splash in clinical development — ABC Chemicals

Наноформ изучает, как справиться с частотой клинического истощения путем нанонизации API

Поставьте себя на место фармацевтического исследователя, который выявил необычного кандидата в наркотики. При введении в культуру тканей на лабораторном столе ваше лекарство сильно тормозит образование белых жировых клеток. Это может стать огромным прорывом в лечении ожирения! Каждый тест показывает, что ваш кандидат в наркотики может стать следующим блокбастером. Однако, когда вы с нетерпением начинаете клинические испытания I фазы, вы заметили, что ваши добровольцы демонстрируют незначительное поглощение препарата через желудочно-кишечный тракт. Проект стоимостью 1 миллиард фунтов стерлингов был быстро прекращен, и ваш сильно раскрученный кандидат в наркотики отошел на второй план.

К сожалению, этот сценарий слишком распространен в фармацевтической промышленности. Превосходный кандидат на лекарства в лаборатории редко превращается в успешное новое лекарство. Это лучше всего подтверждается тем фактом, что, согласно данным Инновационной организации по биотехнологиям, частота клинического истощения только во время исследований I фазы составляет около 35%. Существенной причиной этого истощения является низкая скорость растворения в жидкостях организма; около 40% перспективных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) страдают от низкой растворимости.1 Это приводит к снижению уровня лекарственного вещества в крови и, в конечном итоге, к низкой биодоступности. Эта проблема только расширяется по мере того, как кандидаты на наркотики становятся все более сложными.

Small particles making a big splash in clinical development - ABC Chemicals

Снижение биодоступности более сложных лекарств хорошо описано во всей научной литературе. В 1997 году американский химик-медик Кристофер Липински описал свое «правило пяти» для производства орально биодоступных лекарств-кандидатов. Два из этих правил гласят, что молекулы лекарств не должны иметь молекулярную массу более 500 Да и должны иметь не более пяти доноров водородных связей.2 По мере того, как все больше и больше химического пространства с малыми молекулами поглощается поступающими в продажу лекарствами, фармацевтические компании обращаются к более крупным и более сложным молекулам лекарств, которые нарушают правила Липинского и страдают в отношении биодоступности.

Наноформ, финская компания по производству лекарств, основанная в декабре 2015 года, исследует, как решить проблему плохо растворимых водных лекарств. Компания разработала инновационный процесс нанонизации, чтобы увеличить скорость растворения API-интерфейсов, значительно уменьшив их размер, чтобы увеличить отношение площади поверхности к объему. Запатентованная компанией технология, запатентованная технология, контролируемое расширение сверхкритических растворов (CESS), используется для производства частиц API одинакового размера от 10 нм до 2 мкм, что повышает скорость их растворения и биодоступность, а также дает перспективным кандидатам на лекарственные препараты лучший шанс для достижения клиника.

Старая проблема, требующая нового подхода

Хорошо известно, что увеличение отношения площади поверхности к объему частицы увеличивает скорость ее растворения,3 и в настоящее время в промышленности используются различные методы для уменьшения размера частиц API. Одна категория из них — это механические методы, такие как измельчение, которые эффективны при получении частиц в диапазоне низких микрометров. Однако они не эффективны при получении наночастиц и могут отрицательно влиять на API с низкой химической стабильностью. Другие подходы, такие как распылительная сушка, твердая дисперсия и экструзия, также могут быть использованы, но часто приводят к получению аморфных продуктов без идентифицируемой кристаллической формы. В этих методах также часто используются вспомогательные вещества — химические добавки, используемые для ускорения образования частиц, — которые могут в конечном итоге оказать негативное влияние на прием препарата.

Small particles making a big splash in clinical development - ABC Chemicals

Другой метод, широко используемый в промышленности и начиная с 1987 года, — это быстрое расширение решений сверхкритических систем (RESS).4 В этом процессе API растворяют в сверхкритическом растворителе (обычно диоксиде углерода) при высоком давлении и температуре до тех пор, пока раствор не станет перенасыщенным. При быстрой разгерметизации двуокись углерода возвращается в газообразное состояние, и растворенный API немедленно выходит из раствора, образуя большое количество крошечных кристаллических ядер. Эти ядра затем растут путем коагуляции, сближения частиц посредством случайных движений. Как правило, чем быстрее происходит разгерметизация, тем меньше становятся частицы. Проблема с RESS состоит в том, что он обеспечивает ограниченный контроль над термодинамическими процессами образования и роста частиц, что может привести к частицам с нежелательным размером и неоднородными поверхностными свойствами.

Small particles making a big splash in clinical development - ABC Chemicals

Источник: © Shutterstock

Бог маленьких вещей

Наноформ использует технику контролируемых расширение сверхкритических растворов (CESS) для возможности точной настройки термодинамических путей, регулирующих зарождение и рост частиц. CESS отличается от RESS главным образом тем, что давление снижается, чтобы вызвать осадки. В RESS это падение давления почти мгновенно, и в результате рост кристаллов является довольно хаотичным. CESS использует ступенчатое снижение давления для достижения термодинамического контроля осадков, что позволяет изменять условия, влияющие на рост частиц. Степень пересыщения, а также схема шагов снижения давления используются для контроля как размера ядер, которые выпадают в осадок, так и скорости, с которой они растут. В CESS ядра API подвергаются контролируемому росту путем конденсации, в результате чего новые молекулы API осаждаются на растущий кристалл — процесс, который строго избегается в RESS. Конечный продукт представляет собой частицы API контролируемого размера с узким распределением по размеру. Самые маленькие частицы, хотя и зависят от молекулы, имеют тенденцию быть около 10 нм. Как правило, производство наночастиц API по этой методике приводит к значительному увеличению скорости растворения, что имеет решающее значение для увеличения поглощения молекулы лекарственного средства и повышения его биодоступности. Весь процесс является хорошим примером «зеленой химии», поскольку единственным используемым растворителем является диоксид углерода, и он непрерывно перерабатывается, так что весь процесс дает очень мало отходов.

Процесс CESS не является универсальным методом, и Nanoform проводит тщательное исследование, чтобы понять уникальные условия, которые понадобятся каждому API для успешной нанонизации. Компания использовала свой опыт работы со многими различными API для разработки своей базы данных Starmap, которая каталогизирует молекулы на основе их химических свойств, таких как гидрофобность, функциональные группы и химическая структура. Размещение нового API в Starmap дает представление о возможности нанонизации и различных параметрах, которые будут необходимы API для формирования однородных частиц во время CESS. Поскольку база данных продолжает расти, она становится все более полезной для понимания поведения API, подвергающихся образованию частиц.

Хотя Starmap может выступать в качестве руководства при работе с новым API, оптимизация параметров и результаты исследований по-прежнему зависят от сбора эмпирических данных. Начиная с ограниченных объемов, настройки CESS итеративно оптимизируются для достижения желаемого размера и распределения частиц. На протяжении всего процесса есть прекрасная возможность изменить условия и повлиять на результаты, с конечной целью производства частиц API, идеально подходящих для потребностей клиента. Как только найдены идеальные настройки, процесс можно увеличить до больших объемов.

Small particles making a big splash in clinical development - ABC Chemicals

Раскрытие потенциала наночастиц

Основным преимуществом технологии CESS является то, что она может производить частицы размером до 10 нм с узким распределением по размеру. Было показано, что это значительно увеличивает скорости растворения и биодоступность API по сравнению с другими методами уменьшения размера частиц, и частицы таких малых размеров могут даже демонстрировать повышенную растворимость. Кроме того, мягкое управление процессом делает CESS подходящим для химически нестабильных молекул, что может представлять проблему при использовании механических методов, таких как измельчение. И последнее ключевое преимущество этой технологии заключается в том, что CESS производит чистые частицы лекарств, полностью свободные от наполнителей. Это дает свободу выбора, какие эксципиенты добавлять во время приготовления на основе желаемого введения, без необходимости беспокоиться о размере частиц.

Хотя это не было первоначальным намерением технологии, CESS также может использоваться для доступа к альтернативным методам введения и клиническим показаниям. Точный контроль размера частиц продуктов позволяет исследовать различные приложения для доставки лекарств с одним и тем же API. Например, частицы размером 10 нм отлично преодолевают гематоэнцефалический барьер и могут вводиться трансдермально. С другой стороны, более крупные частицы размером 1 мкм имеют превосходные поверхностные свойства по сравнению с измельчением и больше подходят для респираторного введения.

Small particles making a big splash in clinical development - ABC Chemicals

Источник: © Shutterstock

Ценный вклад в разработку и доставку лекарств

Наноформ был основан для решения растущих проблем с растворением и биодоступностью, с которыми сталкиваются фармацевтические компании. Использование CESS уникально предоставляет Nanoform средства для достижения этой цели, и компания стремится постоянно совершенствовать свои собственные возможности и методы. В отрасли существует потребность в обработке мощных API, и с этой целью Nanoform инвестирует в расширение, которое приведет к созданию нового завода GMP, способного обрабатывать химикаты SafeBridge категории 3A к концу 2019 года. По мере развития этого расширения, Компания также смотрит на качество путем улучшения дизайна своих производственных процессов.

Область, в которой Наноформ очень заинтересована, — это связь между положением молекулы в химическом пространстве и ее растворимостью и биодоступностью. Недавно компания пригласила на работу Юкку Корандера в качестве руководителя отдела искусственного интеллекта (AI). Наряду с недавней работой в Wellcome Sanger Institute в Кембридже, Великобритания, он в настоящее время является профессором биостатистики в университете Осло в Норвегии и профессором статистики в университете Хельсинки в Финляндии. Его область применяет байесовский подход к алгоритмам машинного обучения, чтобы получить максимальную выгоду от ограниченных наборов данных, таких как Starmap. Идея состоит в том, чтобы использовать опыт Corander, чтобы быстро определить правильные свойства частиц для рецептуры данного клиента, чтобы обеспечить согласованные материалы, которые преодолевают проблемы, с которыми клиент может столкнуться.

CESS представляет подход «снизу вверх» для получения наночастиц с идентифицируемой кристаллической формой, избегая использования наполнителей и увеличивая скорости растворения плохо растворимых водных API. Наночастицы могут оказать большое влияние на открытие лекарств, обеспечивая путь для продажи примерно 40% интересных соединений свинца, которые страдают от низкой растворимости. С помощью помощи AI, Nanoform стремится углубиться в процессы, которые делают возможным образование превосходных наночастиц. При этом Наноформ надеется помочь фармацевтическим компаниям снизить показатели истощения в разработке новых интересных лекарств.

Никлас Сандлерис, технический директор Nanoform

nanonisation и Starmap являются зарегистрированными торговыми марками Nanoform

наноформеНаноформ является инновационной компанией, производящей лекарственные препараты для наночастиц. Наноформ сотрудничает с фармацевтическими и биотехнологическими партнерами по всему миру, чтобы уменьшить клиническое истощение и повысить эффективность их молекулярных рецептур с помощью своих лучших в своем классе услуг нанонизации ™.



Мультипатентованная и масштабируемая компанией технология Controlled Expansion of Supercritical Solutions (CESS®) позволяет получать нанонизированные частицы API, предназначенные для конкретных целей, размером до 10 нм. Это позволяет плохо растворимым молекулам в фармацевтическом трубопроводе перейти к клинической разработке, увеличив скорость их растворения и улучшив их биодоступность. Уникальная технология нанонизации Nanoform предоставляет новые возможности в разнообразных приложениях для доставки лекарств.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *