Деталізовано молекулярні аспекти патогенезу хвороби Хантінгтона

Генетичні зміни та клінічні наслідки

Хвороба Хантінгтона — аутосомно-домінантне спадкове захворювання, викликане розширенням кількості повторів кодону CAG в гені HTT (>35 повторів). Розвиток захворювання характеризується появою цитоплазматичних та ядерних включень, а також значними втратами стріарних нейронів. Усе зазначене призводить до змін поведінки, включаючи неконтрольовані рухи (хорея) та зниження когнітивних функцій. Найпершими проявами, які спостерігаються у пацієнтів із цим захворюванням, є зміни синаптичних білків та порушення синаптичної пластичності. Подібні явища можуть виникати внаслідок змін аксонального транспорту.

У нещодавно проведеному дослідженні вчених Державного університету Нью-Йорка в Буффало (The State University of New York at Buffalo), США, деталізовано механізм зміни хвороби Хантінгтона на молекулярному рівні. Загалом матеріали роботи, опубліковані в журналі «Acta Neuropathologica Communications» 1 липня 2020 р., розширюють уявлення про фізіологічну роль змін на молекулярному рівні і те, яким чином це впливає на перебіг захворювання. Білок HTT, за висновками дослідників, виконує надважливу роль у транспорті нейрональних ендосом, і це розкриває потенційні можливості терапевтичних пошуків, спрямованих на оптимізацію ендосомального транспорту у пацієнтів із хворобою Хантінгтона.

Порушення аксонального транспорту у пацієнтів із хворобою Хантінгтона

У раніше проведених дослідженнях виявлено, що мутантний HTT здатний порушувати переміщення деяких інших протеїнів Rab. Наступну роботу здійснено з використанням модельних організмів, що дозволяє не лише пришвидшити вивчення різних білків і патофізіологічних шляхів їх обміну, пов’язаних із розвитком захворювань, але й у подальшому перевірити отримані дані в умовах складніших біологічних систем. У новому дослідженні, зосередженому на дисфункції аксонального транспорту, встановлено, що везикулярні переміщення HTT взаємопов’язані з білком Rab4 та можуть залежати від кількісних показників останнього. При цьому редукція HTT порушує різноспрямовану рухливість Rab4 та спричиняє формування аксональних та синаптичних накопичень.

Методами двоколірної візуалізації in vivo виявлено, що HTT та Rab4 переміщуються за допомогою унікальних везикул, які також можуть містити синаптотагмін, синаптобревін та білок Rab11. Різноспрямовані аксональні переміщення везикулярного комплексу HTT-Rab4 відбуваються за участю кінезину-1 та динеїну, а також додаткового протеїну HIP1. Але патогенний білок HTT порушує моторику HTT-Rab4, призводячи до розвитку локомоторних дефектів, структурних аберацій синапсів та зменшення тривалості життя нейронів. Однак наведені зміни усуваються надлишком Rab4.

Білок Rab4 — нова терапевтична мішень

Відповідно до цих спостережень, рухливість Rab4 порушується в патологічних умовах збільшення кількості повторів кодону CAG в гені HTT. Причиною цього явища, імовірно, може бути порушення зв’язків везикулярного комплексу полі-глутаміну (polyQ) та HTT-Rab4, а також додаткових моторних протеїнів. Загалом проведені спостереження підтверджують везикулярні переміщення комплексу HTT-Rab4 і те, що аксональний транспорт цих везикул блокується за умов генетичних патологічних змін HTT, викликаючи синаптичні та поведінкові дисфункції. На думку вчених, отримані дані свідчать, що Rab4 є потенційно новою терапевтичною мішенню, яку можна вивчати з метою можливого розроблення ранніх терапевтичних втручань, здатних протидіяти втраті нейронів та розвитку поведінкових рухових проявів у пацієнтів із хворобою Хантінгтона.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

  • White J.A., Krzystek T.J., Hoffmar-Glennon H. et al. (2020) Excess Rab4 rescues synaptic and behavioral dysfunction caused by defective HTT-Rab4 axonal transport in Huntington’s disease. Acta Neuropathol. Commun., Jul. 1. DOI: 10.1186/s40478-020-00964-z.

Наталія Савельєва-Кулик

Надлишок протеїну Rab4 усуває синаптичні та поведінкові зміни, викликані порушеннями аксонального транспорту HTT-Rab4 у пацієнтів із хворобою Хантінгтона
Дополнительно:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *