Сучасні підходи до лікування пацієнтів з гемофілією: фокус на інгібіторну форму

Інгібіторна форма гемофілії — одне з найтяжчих ускладнень замісної терапії при гемофілії

Першим спікером виступила доктор Джоанна Здзярська (Joanna Zdziarskа), яка у своїй доповіді «Факторна та нефакторна терапія гемофілії. Коли? Для кого? Чому?» зазначила, що, відповідно до даних за 2017 р., в Польщі зареєстровано 2368 осіб з гемофілією А та 369 — з гемофілією В, з яких мають інгібіторну форму 147 та 4 відповідно.

Гемофілія — спадкове захворювання системи гемостазу, зчеплене зі статевою Х‑хромосомою, яке характеризується зниженням або порушенням синтезу факторів згортання крові: VIII (FVIII) при гемофілії типу А, IX (FIX) — В та ХІ — С. В основі лікування пацієнтів із гемофілією — специфічна замісна терапія концентратами факторів згортання крові (VIII і IX) або «шунтовими» препаратами (факторна терапія). Крім замісної терапії, яку застосовують для лікування/профілактики кровотеч, можливе застосування препаратів, дія яких заснована на здатності підвищувати активність згортання крові за допомогою заміщення функції відсутніх факторів, так звана нефакторна терапія (табл. 1). Кожен з цих видів терапії має низку переваг та недоліків. Так, факторна терапія має підтверджений ризик розвитку інгібіторної форми гемофілії — одного з найсерйозніших ускладнень замісної терапії гемофілії, що характеризується утворенням інгібіторного антитіла до FVIII або FIX, яке не дозволяє проводити адекватну факторну терапію. Крім того, факторна терапія потребує постійного внутрішньовенного доступу, що зазвичай призводить до потреби в сторонній допомозі (медична сестра/член сім’ї), знижує прихильність пацієнтів до терапії та є проблематичним для педіатричних пацієнтів. Відповідно перевагами нефакторної терапії є відсутність ризику розвитку інгібітора, підшкірний спосіб введення деяких препаратів, що є менш складним, порівняно з внутрішньовенним методом, та може виконуватися пацієнтом самостійно. Однак нефакторна терапія має і ряд недоліків, включно з підвищеним ризиком пропущених/затриманих доз препаратів та неможливістю застосування у пацієнтів високого ризику (тромбоз, коморбідні захворювання, органна недостатність).

Таблиця 1. Факторна та нефакторна терапія гемофілії

Терапія гемофілії
Факторна терапія Нефакторна терапія
Однофакторні концентрати:

  • Деривати плазми крові/рекомбінантні
  • Стандартні/з подовженим періодом напіввидення
Еміцизумаб
Концентрати, що містять >2 факторів згортання Анти-TFPI
Шунтуючі препарати Терапія, спрямована на антитромбін:

  • Антитіла
  • Аптамери
  • Технології РНК-інтерференції
Генна терапія:

  • Пригнічення АРС
  • Рекомбінантний протромбін
TFPI – інгібітор шляху тканинного фактора
АРС – комплекс, що стимулює анафазу

Наступним доповідачем була Катерина Вільчевська, завідувач Центру патології гемостазу Національної дитячої спеціалізованої лікарні «Охматдит», з доповіддю «Сучасні підходи до лікування інгібіторної форми гемофілії». Наявність інгібіторів ускладнює тяжкість клінічного перебігу гемофілії, кровотечі набувають неконтрольованого характеру, а замісна терапія факторами згортання крові є малоефективною. Тому рекомендації щодо частоти тестування на наявність інгібітора є вкрай важливими. Відповідно до сучасних настанов, проведення тестування на інгібітор є необхідним:

  • перед плановими інвазійними процедурами;
  • коли клінічна чи лабораторна відповідь на застосування концентрату нижче оптимальної;
  • до та після заміни препарату;
  • 2–3 тиж після інтенсивного лікування, ≥5 днів експозиції (ДЕ) чи оперативних втручань.

Раннє визначення інгібітора необхідне для спроби проведення ерадикації інгібітора та уникнення невідкладної ініціації індукції імунної толерантності (ІІТ). Відповідно до сучасних рекомендацій, у дітей інгібітори слід перевіряти кожні 5 ДЕ до 20 ДЕ, кожні 10 ДЕ між 21-м та 50-м ДЕ та ≥2 разів на рік до 150 ДЕ. Для дорослих із >150 ДЕ оцінка рівня інгібітора необхідна, якщо відсутня відповідь на замісну терапію препаратом. Крім того, тестування на інгібітор потрібне після оперативних втручань та інтенсивного лікування.

Серед осіб з інгібіторною формою гемофілії необхідно виділяти залежно від титру інгібітора пацієнтів із низьким титром/низькореагуючим та високим титром/високореагуючим інгібітором (табл. 2). Наявні дані свідчать, що >50% пацієнтів з інгібіторами до FVIII мають високий титр. Більше того, ризик виникнення інгібітора зворотно пропорційний тривалості замісної терапії. Так, для раніше нелікованих пацієнтів ризик розвитку інгібіторної форми становить 30% в перші 20 ДЕ, тоді як у раніше лікованих пацієнтів ризик становить 10% у перші 20–50 ДЕ та знижується протягом наступних введень: <3–5% — 50–150 ДЕ та 0,3% — >150 ДЕ (Wight J., Paisley S., 2003; Hay C. et al., 2006). Наявність інгібітора зазвичай підтверджується специфічним аналізом крові, так званим класичним тестом Бетесда чи його модифікацією Ніймегена, який виражається в одиницях Бетесда (БО/мл) або титрі Бетесда. У лікуванні пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії важливим є дотримання європейських рекомендацій щодо терапевтичних стратегій менеджменту (рис. 1).

Рис. 1. Принцип менеджменту пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії

Таблиця 2. Розподіл пацієнтів з наявністю інгібітора залежно від титру

Титр (БО/мл) Інтерпретація
<0,6 Не виявлено
0,6–<5 Низький титр/низькореагуючий інгібітор:

  • можна подолати додатковим введенням FVIII
  • відсутнє значне підвищення інгібітора після декількох днів введення препарату
  • іноді минає самостійно
≥5 Високий титр/високореагуючий інгібітор:

  • FVIII неефективний
  • швидке підвищення титру інгібітора після введення фактора
  • титр може знизитися, якщо пацієнт протягом тривалого часу не буде мати вплив FVIII

Лікування у разі кровотеч у хворих на гемофілію може стати серйозною проблемою як для лікаря, так і для самого пацієнта. У пацієнтів із низьким титром інгібітор може бути нейтралізований високими дозами фактора FVIII/FIX, що дозволяє справлятися з незначними/помірними кровотечами, хоча для подолання дії антитіл може знадобитися введення більшої кількості препарату або частіше його введення. Однак при високому титрі/високореагуючому інгібіторі терапія FVIII/FIX зазвичай стає неможливою, адже навіть велика кількість фактора нейтралізується інгібітором.

Сучасні рекомендації регламентують проведення ІІТ у пацієнтів із високим титром інгібітора, що дозволяє досягнути елімінації інгібітора. Метод полягає у призначенні високих доз концентрату фактора доти, поки організм не привчиться розпізнавати лікування без реакції на нього (рис. 2). Відповідно до традиційного підходу ІІТ при менеджменті пацієнтів з інгібіторною формою необхідно чекати (<2 роки) до зниження титра інгібітора <10 БО, за умови відсутності тяжких кровотеч у пацієнта (DiMichele D.M. et al., 2007). Щоб бути успішною, ІІТ має досягнути персистуючого титру інгібітора <0,6 БО, активність відновлення FVIII ≥66% та час напіввиведення FVIII ≥6 год у дорослих чи ≥7 год — у дітей. Рішення про зупинку ІІТ повинно бути прийняте, коли титр інгібітора не підвищувався ≥20% в межах 9 міс від початку лікування чи досягнута хоча б часткова відповідь на лікування в межах 33 міс. Однак дані деяких досліджень спростовують ефективність традиційного підходу ІІТ та демонструють, що, по-перше, час до початку ІІТ є важливішим, ніж величина самого титру на початку ІІТ, та, по-друге, відсутність зв’язку між титром інгібітора та початком ІІТ (Nakar C. et al., 2015). Тому в останніх рекомендаціях Організації лікарів центру гемофілії Великобританії (United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation — UKHCDO) 2017 р. ІІТ рекомендовано починати одразу після підтвердження наявності інгібіторів, незалежно від рівня титру (Collins P. et al., 2017).

Рис. 2. Алгоритм ІІТ(адаптовано за Rocino A. et al., 2017)

Фактори, що впливають на результат ІІТ:

Загальноприйняті фактори успішної ІІТ:

  • історичний пік титру інгібітора <200 БО;
  • титр інгібітора на момент початку ІІТ <10 БО.

Опосередковані фактори успішної ІІТ:

  • початок у віці до 6 років;
  • початок протягом 2 років з моменту розвитку інгібітора.

Несприятливий фактор проведення ІІТ:

  • підвищення титру інгібітора більше 500 БО після початку ІІТ.

Крім того, ІІТ має низку недоліків, включно з необхідністю постійного венозного доступу, прихильністю пацієнта та доступністю препарату. Останній фактор зумовив низьке застосування ІІТ в Україні, оскільки в нашій державі наявне недостатнє забезпечення факторами згортання крові на душу населення. Таким чином, за неможливості проведення або неефективності ІІТ лікування у разі кровотеч рекомендовано проводити «шунтовими» препаратами, такими як антиінгібіторний коагуляційний комплекс (aPCC) або рекомбінантний активований FVII (rFVIIа), які мають тривалу історію застосування у хворих з інгібіторною формою гемофілії, зокрема і як супровід ІІТ, та продовжують займати важливе місце в комплексній терапії пацієнтів із інгібіторною формою гемофілії (табл. 3).

Таблиця 3. ІІТ-протоколи терапії при гемофілії А

ІІТ-протоколи терапії при гемофілії А
Протокол Доза
Бонський протокол/високодозований 100–150 МО FVIII/кг маси тіла кожні 12 год

Супутнє лікування з аРСС 50 МО/кг або rFVIIa двічі на добу, відповідно до тенденції кровотеч

Високодозований 200 МО FVIII/кг кожні 24 год
Середньодозований 100 МО FVIII/кг щоденно
van Creveld (голланський)/низькодозований 25–­­50 МО FVIII/кг через день

Рекомендації щодо моніторингу титру інгібітора в ході ІІТ:

  • на початку ІІТ титр інгібітора повинен визначатися щотижнево для визначення піка інгібітора, потім —щомісячно для оцінки відповіді на ІІТ;
  • при аналізі Бетезда в модифікації Ніймегена не використовувати період відмивки;
  • зниження титру інгібітора як мінімум на 20% кожні 6 міс після досягнення піка свідчить про розвиток толерантності й не потребує змін у терапії;
  • після зниження титру інгібітора <0,6 БО визначення титру інгібітора слід повторювати кожні 3 міс в період до двох років після закінчення ІІТ, потім — щорічно.

Рекомендації щодо моніторингу титру інгібітора після закінчення ІІТ:

  • моніторинг інгібітора в тесті Бетезда та визначення залишкової активності FVIII проводиться щомісячно протягом 6 міс, потім кожні 2 міс протягом року, потім в рутинному порядку;
  • при рецидиві інгібітора рекомендовано негайне відновлення ІІТ.

Підсумовуючи доповідь, К. Вільчевська зазначила, що сучасні рекомендації регламентують проведення ІІТ у пацієнтів з високим титром , що дозволяє у більшості випадків досягнути елімінації інгібітора. Однак це потребує постійної сталої наявності збільшеної кількості фактора, що зумовило низьке застосування ІІТ в Україні (забезпечення FVIII близько 2 МО на душу населення). Таким чином, у разі неможливості проведення або неефективності ІІТ лікування пацієнтів із кровотечами доцільно проводити шунтуючими препаратами (аРСС та rFVIIa), які мають знач­ну доказову базу ефективності застосування у хворих з інгібітором, зокрема як супровід ІІТ.

Інгібіторна форма гемофілії: вибір терапії при операційних втручаннях

Далі до слова приступив заслужений лікар України, керівник хірургічної групи для хворих на гемофілію ДУ «Інститут патології крові та трансфузіології медицини НАМН України» Андрій Кались, який висвітлив тему вибору замісної терапії при операційних втручаннях у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії. Спікер зазначив, що до 1960-х років лікування гемофілії практично було відсутнє. Після розроблення методу кріопреципітації у 1966 р. зареєстрований перший препарат FVIII, який отримували з плазми крові донорів, а потім — ліофілізований концентрат FVIII, що істотно полегшило лікування пацієнтів із гемофілією. З накопиченням нових знань були розроблені нові препарати, зокрема інгібіторні комплекси, rFVIIa, фактори з пролонгованим періодом напіввиведення. В останні роки активно вивчають можливості використання моноклональних антитіл і генних препаратів у лікуванні хворих на гемофілію (рис. 3).

Рис. 3. Еволюція лікування пацієнтів із гемофілією

Епідеміологія поширення гемофілії в Україні є подібною з даними Польщі. Аналіз даних останніх років свідчить, що в Україні кількість пацієнтів із спадковими коагулопатіями залишається доволі сталою, з незначною тенденцією до збільшення, що, ймовірно, зумовлено покращенням якості діагностики. Так, за даними Міністерства охорони здоров’я за 2013 р., в Україні налічувалося 2210 осіб із діагнозом «гемофілія», а у 2017 р., цей показник становив 2569, з яких 667 — діти віком до 18 років (рис. 4). Крім того, в Україні наявна проблема недостатнього забезпечення факторами згортання крові на душу населення, порівняно з рекомендованими Радою Європи у 2017 р. — 4 МО для FVIII та 0,5 МО — для FІХ.

Рис.4. Розповсюдженість гемофілії в Україні

Далі А. Кались детально зупинився на питанні профілактичного лікування і зазначив, що, відповідно до сучасних рекомендацій, при призначенні профілактичного лікування пацієнтам з гемофілією необхідно базуватися на таких критеріях/принципах менеджменту, які в комплексі забезпечать персоніфікований підхід для кожного пацієнта.

Сучасний підхід до профілактичного лікування:

  • на основі FVIII/FIX параметрів;
  • на основі фенотипу кровотечі;
  • наявність суглобів-мішеней/суглобових пошкоджень;
  • чутлива оцінка здо­ров’я суглобів;
  • з урахуванням рівня активності (спорт)/способу життя;
  • з урахуванням особистих обставин;
  • наявність венозного доступу;
  • клінічна відповідь;
  • ризик розвитку інгібіторів;
  • управління інгібіторами, включаючи усунення кровотечі, профілактику та знищення інгібіторів.

Основною метою лікування пацієнтів із гемофілією є запобігання та лікування епізодів кровотечі зі специфічним дефіцитним фактором згортання. Для цього використовується замісна терапія факторами згортання. Одним із найсерйозніших ускладнень факторної терапії є розвиток інгібіторної форми гемофілії, яка полягає в утворенні інгібіторного антитіла до факторів згортання. Статистичні дані свідчать, що поширеність гемофілії А становить 1:5000 серед популяції чоловіків. При цьому захворюваність на інгібітори становить близько 30% пацієнтів із тяжкою формою гемофілії А.

Гемартроз — найнебезпечніше ускладнення гемофілії, яке може призвести до ураження суглобів (артропатії), що є головною причиною захворюваності та інвалідизації у пацієнтів із гемофілією. Повторні кровотечі в суглоби в майбутньому можуть спричинити незворотне прогресуюче структурне ураження як хряща, так і кісток, що в результаті призведе до руйнування суглобів. Порівняно з пацієнтами без інгібіторів пацієнти з інгібіторною формою гемофілії не мають підвищеного ризику кровотеч. Однак з їх кровотечами важче впоратися, що призводить до збільшення складності під час оперативного втручання та підвищує ризик розвитку ускладнень, включно з прогресуванням захворювання суглобів до кінцевої стадії. Профілактика кровотеч знижує ризик ураження суглобів, тому призначення адекватної терапії є вкрай важливим для пацієнтів з інгібіторами.

Незважаючи на існуючі схеми профілактичного лікування, у занадто великої кількості хворих на гемофілію все ще виникають кровотечі, які мають вплив на якість і тривалість життя. Результати деяких клінічних досліджень свідчать, що >50% пацієнтів на профілактиці не досягають нульових кровотеч. Так, у дослідженні L.A. Valentino та співаторів (2012) продемонстровано, що після 12 міс періоду профілактичного лікування FVIII у 66 пацієнтів із тяжкою гемофілією 67% мали як мінімум 1 кровотечу і лише 33% не мали епізодів кровотеч. У дослідженні A. Gringer та співавтори (2014) продемонстрували, що після 32 тиж індивідуалізованої профілактики FVIII у 117 пацієнтів у 55% відзначали як мінімум одну кровотечу і лише 45% не мали епізодів кровотеч. Схожі результати демонструє нефакторна терапія препаратом еміцизумаб, при застосуванні якого лише 29–50% пацієнтів на профілактиці досягли нульових кровотеч. Тож, відповідно до сучасних рекомендацій, застосування обхідних (шунтуючих) препаратів є перевіреним ефективним стандартом лікування пацієнтів з інгібіторами при оперативних втручаннях (рис. 5).

Рис. 5. Рекомендації з терапії хірургічних хворих з інгібіторами, які отримують еміцизумаб (адаптовано за Susen S. et al., 2019)

Враховуючи синергічний ефект взаємодії між еміцизумабом та aPCC, рекомендовано застосовувати aPCC у нижчій дозі, ніж при лікуванні інгібіторної форми гемофілії без профілактики еміцизумабом. Так, при великих кровотечах рекомендованим дозуванням для rFVIIa є 120 МО/кг, при малих оперативних втручаннях — 90–120 МО/кг. Рекомендована доза для аРСС становить а початку терапії 20–25 МО/кг, до 50 МО/кг, максимально —100 МО/кг за 24 год (табл. 4).

Таблиця 4. Рекомендоване дозування aPCC та rFVIIa для основних операцій у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії (адаптовано за Lee С.А. et al., 2014)

Рекомендоване дозування aPCC та rFVIIa
Препарат Доопераційний Післяопераційний
rFVIIa Болюсно 90–120 МО/кг 90 МО/кг кожні 2 год перших 48 год, далі — 90 МО/кг кожні 3, 4 год, далі — 6 год на 3-, 5- і на 8-й день відповідно, до повного одужання
aPCC Болюсно 75–100 МО/кг 70 МО/кг кожні 8 год щонайменше 3 дні з максимальною денною дозою 200 МО/кг. Доза може бути знижена з 4-го дня до 50 МО/кг кожні 8 або 12 год

Завершуючи доповідь, А. Кались зазначив, що при проведенні ортопедичних та хірургічних операцій пацієнтам з гемофілією необхідно дотримуватися декількох правил:

  • хірурги-ортопеди повинні отримати спеціальне навчання (курси) для проведення хірургічного лікування хворих на гемофілію;
  • хірургічні втручання повинні виконуватися під прикриттям замісної терапії концентрованими FVIII, FIX;
  • при проведенні операцій у пацієнтів з інгібіторною формою захворювання обов’язкове застосування препаратів шунтуючої дії.

Наступним спікером став завідувач відділення хірургічної гематології Державної установи «Інститут гематології та трансфузіології НАМН України», кандидат медичних наук Євгеній Авер’янов, який виступив із доповіддю на тему «Комплексний підхід ведення хворого на гемофілію з інгібіторними антитілами та клінічними проявами гострого гемартрозу». Спікер зазначив, що клінічно гемофілія проявляється гематомним типом кровоточивості та її основним проявом є кровотечі та крововиливи, що виникають спонтанно чи внаслідок травм, а ступінь їх тяжкості корелює зі ступенем тяжкості гемофілії. Найбільш характерним та специфічним симптомом гемофілії є гемартрози — крововиливи у великі суглоби (гомілковостопні, колінні, кульшові, плечові, ліктьові).

Проблема гемартрозів полягає в тому, що поодинокі суглобові кровотечі можуть призвести до ураження суглобів — гемофілічної артропатії, що є найбільшою причиною захворюваності у пацієнтів з гемофілією. Необхідно розуміти, що потрапляння крові в суглоб негативно впливає на всі механізми обміну речовин як в самому суглобі, так і в навколосуглобових структурах. Негативний вплив крові на суглоб проявляється не за рахунок самої крові, а за рахунок елементів її розпаду. Так, пусковим патофізіологічним моментом розвитку процесів гемофілічної артропатії є виділення в синовіальну рідину заліза, яке запускає патологічні оксидативні реакції (оксидативний стрес) в суглобовій порожнині та у хрящі. Наступним патологічним механізмом при гемартрозі є хронічне запалення в синовіальній оболонці, пов’язане з тим, що після крововиливу гемосидерин, який є продуктом розпаду гемоглобіну, поглинається макрофагами і відкладається у тканині синовіальної оболонки, що і призводить до запалення. Запалення, у свою чергу, призводить до виділення прозапальних цитокінів, які спричиняють гіпертрофію синовіальної оболонки та її гіперваскуляризацію. Після цього настає вторинний етап розвитку гемофілічної артропатії, який характеризується змінами метаболізму синовіальної оболонки. Таким чином, у патофізіології розвитку гемофілічної артропатії ключову роль відіграє гіпертрофія синовіальної оболонки, її гіперваскуляризація та дегенерація хряща, що є характерним також для ревматоїдного артриту та остеоартриту. У подальшому гемофілічна артропатія трансформується у хронічний процес, який в результаті призводить до повної руйнації суглоба.

Далі Є. Авер’янов докладно зупинився на питанні інгібіторної форми гемофілії, яка є одним із найсерйозніших ускладнень, що виникає при замісній терапії гемофілії, що не дозволяє проводити адекватну факторзамісну терапію (Teitel J. et al., 2007). Через труднощі контролю епізодів кровотечі у пацієнтів з інгібіторами підвищений ризик серйозних епізодів кровотеч, зокрема в суглоби. Крім того, пацієнти з інгібіторами мають підвищений ризик розвитку прогресуючого захворювання суглобів, що призводить до інвалідизації, погіршення якості життя, спричиненого станом здоров’я, і в майбутньому — потребу в ортопедичній хірургії та пристроях, що покращують мобільність пацієнта (Scalone L. et al., 2006).

Відповідно до сучасних рекомендацій основним методом лікування та профілактики геморагічних ускладнень у хворих на гемофілію є адекватна гемостатична терапія, сучасна стратегія якої представлена трьома варіантами:

  • замісна факторна гемостатична терапія;
  • застосування препаратів із шунтуючим механізмом дії;
  • нефакторна терапія (тільки як профілактика).

Основна мета терапії у пацієнтів із гемофілією — усунення епізодів кровотечі та запобігання їх рецидивам. До сучасних препаратів, показаних у разі кровотеч у хворих з інгібіторною формою гемофілії належать: aPCC, rFVIIa (табл. 5, 6). Відповідно до результатів міжнародних досліджень, ефективність цих двох препаратів приблизно однакова і становить близько 80%, різниця полягає лише у періодах напіврозпаду. Так, для препарату rFVIIa він становить 2–3 год, aPCC — 8–12 год.

Таблиця 5. Сучасні препарати для лікування у разі кровотеч у хворих на інгібіторну форму гемофілії

Терапія у разі інгібіторної форми гемофілії
Назва препарату aPCC rFVIIa
Група Шунтуючі препарати
Показання
  • Лікування у разі спонтанних кровотеч у хворих з інгібіторною формою гемофілії А та профілактика кровотеч під час хірургічних втручань
  • Профілактика кровотеч у хворих на гемофілію А з високим титром інгібітора та частими гемартрозами
  • Лікування у разі кровотеч у хворих при інгібіторній формі набутої гемофілії А (НГА)
  • Лікування у разі кровотеч у пацієнтів зі спадковою гемофілією з інгібіторами до FVIII або FIX >5BU
  • Лікування у разі кровотеч у пацієнтів із набутою гемофілією
  • Лікування у разі кровотеч у пацієнтів із вродженою недостатністю FVII
  • Лікування кровотеч у пацієнтів із тромбастенією Гланцмана з антитілами до GP IIb–IIIa та/або HLA, а також із попередньою чи наявною рефрактерністю до переливання тромбоцитів

Таблиця 6. Порівняння основних характеристик препаратів з обхідним механізмом дії /h3>

Порівняння основних шунтуючих препаратів
Характеристика препарату aPCC rFVIIa
Гемостатичні компоненти FII, FIX, FX, FVIIa, FXa FVIIa
Механізм дії Активація FII, FX Активація FVХ на поверхні тромбоцитів
Період напіврозпаду 8–12 год 2–3 год
Об’єм розчину для однієї інфузії ≈90 мл 5 мл
Дозування 50–100 МО/кг кожні 8–12 год 90–120 МО/кг через 2–3 год
Ефективність 62% 45–59%
Рекомендована доза для профілактики 80 МО/кг 3 рази на тиждень 90–270 МО/кг/добу

Механізм дії та клінічний ефект aPCC базуються на індукуванні або відновленні погіршеного тромбіноутворення у хворих на гемофілію шляхом складних взаємодій з ендогенними факторами згортання крові та тромбоцитами. aPCC містить проферментні форми прокоагулянтів FII, FVII, FIX і FX, а також слідових кількостей їхніх активованих форм та антикоагулянтного білка С у фізіологічно збалансованому співвідношенні. Крім того, у препараті aPCC наявні невеликі кількості коагуляційних кофакторних білків FV, FVIII та білка S, а також TFPI. У комплексі ці всі складові дають змогу ефективно активувати систему плазменного гемостазу і, відповідно, викликати гемостатичний ефект у місці ураження судини.

Стратегія гемостатичної інфузійної терапії у разі гострої кровотечі у хворих з інгібіторною формою гемофілії полягає у тому, що вибір препарату для усунення кровотечі повинен ґрунтуватися на титрі інгібітора, відповіді на терапію та характері кровотечі. (рис. 6).

Рис. 6. Стратегія гемостатичної інфузійної терапії у разі гострої кровотечі у хворих з інгібіторною формою гемофілії

Стратегія комплексної терапії у разі гострого гемартрозу у хворих з інгібіторною формою гемофілії полягає у тому, що якнайшвидше введення необхідної дози препарату з шунтуючим механізмом дії. Чим раніше від початку клінічних проявів гострої кровотечі у суглоб буде проведена терапія необхідною дозою препарату, тим кращим буде клінічний ефект від терапії. Рекомендована доза фактора aPCC становить 50–100 МО/кг (в середньому — 75 МО/кг; максимальна добова доза <200 МО/кг), через кожні 12 год. Як альтернативний варіант можливе застосування rFVIIа у стартовій дозі 270 або 90 МО/кг через кожні 2–3 год. Терапія препаратами aPCC/rFVIIа повинна тривати до повного розсмоктування гемартрозу та зникнення проявів гемартриту. Як додаткова гемостатична терапія можливе застосування транексамової кислоти на доповнення до терапії основним препаратом rFVIIa/aPCC. Крім того, при неефективності одного препарату, наприклад rFVIIa, доцільно використовувати aPCC і навпаки (Hanley J. et al., 2017). У разі недостатньо контрольованих кровотеч можливе почергове застосування обох препаратів, однак при цьому варіанті терапії наявна підвищена небезпека розвитку тромботичних ускладнень, як зазначив спікер.

Тактика лікування у разі кровотечі у хворого з низьким титром інгібітора:

  • препарат шунтової дії;
  • фактор коагуляції у високій дозі;
  • антифібринолітичний препарат (транексамова кислота);
  • артроцентез;
  • P.R.I.C.E.-терапія;
  • фізіотерапія, реабілітація.

Тактика лікування у разі кровотечі у хворого з високим титром інгібітора:

  • максимально ранній початок терапії;
  • призначення шунтового препарату з урахуванням його ефективності та доступності;
  • у разі ефективного лікування продовжуємо терапію, редукуючи дозу;
  • у разі неефективності — зміна препарату;
  • додавання до терапії антифібринолітичного препарату (транексамова кислота);
  • артроцентез;
  • P.R.I.C.E.-терапія;
  • фізіотерапія, реабілітація.

P.R.I.C.E.-терапія — комплекс допоміжних заходів при гострому крововиливі в суглоб, який включає захист травмованого суглоба від статико-динамічного навантаження, функціональний спокій та стиснення (компресія) для суглоба протягом >24 год, аплікації льоду через вологий рушник на 10–15 хв через кожні 2 год та підвищене положення кінцівки.

На завершення своєї доповіді Є. Авер’янов зазначив, що суглобові кровотечі не можуть самостійно розсмоктатися, особливо у разі великих та повторних кровотеч при гемофілії. Тому одним з ефективних та доцільних методів додаткового лікування в комплексній терапії у пацієнтів із гемартрозами є проведення атроцентезу — методу активної аспірації крові із суглоба при гемартрозі.

НГА: сучасні можливості терапії

Останнім спікером була Ірина Гартовська, яка виступила з доповіддю на тему «Обмеження чи розширення терапії гемофілії в Україні. Нові реалії». Вона детально зупинилася на проблемі набутої гемофілії та її найпоширенішої форми — НГА, що є досить рідкісним, загрозливим для життя та часто фатальним розладом згортання крові, причиною якого є утворення аутоантитіл до власного FVIII. Саме у зв’язку з такою рідкісною поширеністю і установкою на спадковий характер гемофілії набуту форму діагностують зазвичай на пізніх етапах. Так, деякі дані свідчать, що у більшості пацієнтів діагноз встановлюють лише на сьомому десятку років життя (Collins P. et al., 2010). НГА діагностується у пацієнтів обох статей та має ряд особливостей (табл. 7).

Таблиця 7. Відмінності між НГА та спадковою гемофілією

Порівняння особливостей перебігу НГА та спадкової гемофілії
НГА Спадкова гемофілія А
Більш характерна для осіб літнього віку Більш характерна для дітей
Жінки та чоловіки уражаються однаково Уражаються переважно чоловіки
Гемартрози виникають рідко Характерні гемартрози
Відсутнє співвідношення між титром інгібітора, залишковою активністю FVIII і тяжкістю кровотеч Алоантитіла інактивують FVIII у прямій пропорції до їх концентрації
Підвищений ризик смертності Відсутній безпосередній вплив на смертність

Клінічна картина при НГА зазвичай представлена тяжкими спонтанними кровотечами у шкіру, м’язи, м’які тканини та слизову оболонку. Так, наявні дані свідчать. що близько 70% пацієнтів з НГА мають тяжкі кровотечі (Knoebel P. et al., 2012). На відміну від спадкової гемофілії А, при НГА клінічно тяжкість кровотечі не співвідносна з рівнем FVIII чи титром інгібітора, а гемартрози виникають вкрай рідко. Станами, які призводять до розвитку НГА, є аутоімунні злоякісні захворювання та вагітність (рис. 7).

Рис. 7. Стани, асоційовані зі НГА (адаптовано за Knoebl P. et al., 2012)

Діагноз НГА повинен бути запідозрений у пацієнтів з аномальною кровотечею чи подовженим активованим частковим протромбіновим часом (АЧТЧ) за умови відсутності особистого/сімейного анамнезу розладів згортання крові (рис. 8). НГА є складним клінічним випадком і недостатня обізнаність медичного персоналу може призвести до затримки діагностики та/або неадекватного лікування, що в майбутньому призведе до захворюваності та високої смертності пацієнтів. Тому здійснення адекватного менеджменту пацієнта, включно із призначенням відповідного лікування є вкрай важливим фактором, який визначає подальший прогноз захворювання. Гемостатична терапія при НГА полягає у призначенні шунтуючих препаратів: аРСС, rFVIIa та рекомбінантного свинячого FVIII (rFVIII) (табл. 8, рис. 9).

Рис. 8. Діагноз НГА
Рис. 9. Підсумковий алгоритм лікування пацієнтів із НГА

Таблиця 8. Рекомендації з менеджменту пацієнтів з НГА

Менеджмент пацієнтів з НГА
Рекомендовано розглянути ймовірність діагнозу НГА у всіх випадках, коли гостра кровотеча чи нещодавній її початок супроводжується подовженням АЧТЧ
У разі виявлення подовження АЧТЧ перед хірургічним втручанням рекомендовано не ігнорувати цей результат і провести додаткові обстеження
Рекомендовано підтверджувати діагноз НГА за допомогою визначення активності FVIII та концентрації інгібіторів методом тесту Бетезда та/чи імуноферментного аналізу
Якщо планується лікування rFVIII, рекомендовано виявляти антисвинячі інгібітори за допомогою модифікованого тесту Бетезда
Принципи лікування при НГА
Лікування слід проводити з консультуванням фахівців з гемофілії та в центрі, який має досвід менеджменту пацієнтів з НГА
Пацієнти не повинні піддаватися інвазивним процедурам, в яких немає істотної необхідності
Рішення щодо імуносупресивної терапії (ІСТ) слід приймати негайно, щоб мінімізувати час ризику кровотеч
Затримка в лікуванні може призвести до зайвого підвищення ризику виникнення тяжких кровотеч
Гостру кровотечу необхідно контролювати гемостатичним препаратом
Шунтуючі препарати, включно з аРСС, є рекомендованими гемостатичними препаратами
ІСТ при НГА
ІСТ для ерадикації інгібітора повинна бути проведена одразу ж після підтвердження діагнозу НГА

Пацієнт перебуває під ризиком кровотеч, поки не проведена ерадикація інгібітора

Стероїди ± цитостатики (циклофосфамід) є рекомендованими препаратами при ІСТ
Якщо рівень FVIII не почне зростати, а титр інгібітора знижуватися після 2–3 тиж, пацієнта рекомендовано перевести на альтернативний режим (наприклад ритуксимаб)
Цитостатична терапія у період вагітності та годування грудьми
Цитостатичні засоби не рекомендовано застосовувати при НГА у період вагітності та годування грудьми

На завершення своєї доповіді І. Гартовська зазначила, що:

  • набута гемофілія є тяжким і небезпечним для життя розладом системи згортання крові, який спричинений утворенням аутоантитіл. Цей розлад вражає переважно осіб літнього віку та дуже важливу категорію — жінок репродуктивного віку;
  • затримка у діагностиці та лікуванні може виникнути при недостатній обізнаності медичного персоналу про це захворювання;
  • гостру кровотечу необхідно контролювати гемостатичним засобом;
  • шунтуючі препарати (зокрема аРСС) є препаратами вибору при гемостатичній терапії;
  • ерадикація інгібітора повинна бути почата одразу після встановлення діагнозу із застосуванням глюкокортикостероїдів± циклофосфаміду.

Список використаної літератури

Анна Хиць
За підтримки ТОВ «Такеда Україна»

VV-MEDMAT-24303

20 серпня 2020 р. відбувся медичний телеміст Україна — Польща «Сучасні підходи до лікування інгібіторної форми гемофілії», метою якого було обговорення сучасних можливостей комплексної терапії гемофілії в Україні. Інгібіторна форма гемофілії — одне з найтяжчих ускладнень замісної терапії при гемофілії, що характеризується утворенням інгібіторного антитіла до факторів згортання крові, яке не дозволяє проводити адекватну фактор-замісну терапію. Призначення адекватної терапії хворим на гемофілію є важливим питанням гематології та трансфузіології.
Дополнительно:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *