Перепрофілювання лікарських засобів у терапії інфекцій, викликаних коронавірусами

Останні два десятиліття знаменувалися появою трьох небезпечних респіраторних синдромів людини, пов’язаних із інфікуванням коронавірусами (CoV): гострий тяжкий респіраторний синдром (SARS) у 2002 р., близькосхідний респіраторний синдром (MERS) у 2012 р. та коронавірусне захворювання (COVID-19) у 2019 р. Як відомо, збудниками зазначених патологій є зоонозні віруси SARS-CoV-1, MERS-CoV та SARS-CoV-2, і до своєї появи коронавірусна інфекція у людини зазвичай асоціювалася із симптомами легкого респіраторного захворювання. Нині збудник SARS-CoV-2 став причиною захворювань та смертей мільйонів осіб у всьому світі.

Зазначене безпрецедентне явище на глобальному рівні ініціювало масштабні процеси з метою створення вакцин та противірусних стратегій, зокрема репозиціонування лікарських засобів, які мають терапевтичний потенціал поряд із відомим профілем безпеки та коротким терміном розроблення. Успішне перепрофілювання противірусного аналога нуклеозидів ремдесивіру, а також протизапального стероїду дексаметазону є прикладами того, що вже наявні сполуки можуть бути інструментами боротьби з COVID-19. Водночас, незважаючи на такі обнадійливі факти, етіотропного лікування пацієнтів з COVID-19 досі не існує. Крім того, як і з будь-яким вірусом, пошук ефективних противірусних стратегій з часом може бути утруднений невпинною еволюцією SARS-CoV-2 і можливим формуванням терапевтичної резистентності.

Зважаючи на пандемію, нагальні зусилля належним чином зосереджені на SARS-CoV-2. Однак частота появи нових високовірулентних штамів CoV підкреслює додаткову потребу в ідентифікації потенційних мішеней інгібіторів CoV широкого спектра з достатньо високими бар’єрами для мутацій і росту резистентності та потенціалом швидкого впровадження з огляду на загрозу еволюції нових штамів. Відомо, що традиційні противірусні сполуки націлені на вірусні ферменти, які нерідко є мішенню мутацій, а це є запорукою розвитку терапевтичної резистентності. Націлювання на білки макроорганізму, необхідні для реплікації вірусу, становить стратегію, яка могла би допомогти уникнути розвитку резистентності та привести до появи сполук з потенціалом широкого спектра дії, оскільки представники вірусів однієї родини зазвичай використовують ідентичні загальні клітинні шляхи та процеси.

Ідентифікація терапевтичних мішеней у лікуванні інфекцій, викликаних коронавірусами

У новому дослідженні міжнародного консорціуму у складі майже 200 науковців із 14 провідних дослідних інститутів 6 країн світу під керівництвом Європейської лабораторії молекулярної біології Європейського інституту біоінформатики (European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute), Велика Британія, визначено загальні біологічні та потенційно терапевтичні мішені для лікарських засобів серед трьох високопатогенних штамів CoV людини. На основі представлених даних розширено нещодавно створену та опубліковану карту взаємодії між вірусами та протеїнами макроорганізму для SARS-CoV-2 (Gordon D.E. et al., 2020), а також вичерпно окреслено репертуар подібних взаємодій стосовно SARS-CoV-1 та MERS-CoV. Матеріал опубліковано у черговому виданні «Science» 15 жовтня 2020 р.

Спираючись на попередньо отримані дані, проаналізовано характер взаємодії білків вірусу та організму людини, а також уточнено локалізацію вірусних протеїнів у клітинах хазяїна, інфікованих різними коронавірусними штамами. У подальшому отримані результати було використано при проведенні функціонального генетичного скринінгу для ідентифікації факторів макроорганізму, які запобігають розповсюдженню CoV. Було вивчено локалізацію вірусних протеїнів у різних штамах, а також проведено кількісний порівняльний аналіз вірусної взаємодії з організмом людини для кожного зазначеного штаму. Також, застосовуючи методи функціональної генетики та структурний аналіз вибраних факторів залежності від макроорганізму, визначено мішені терапевтичного впливу і здійснено аналіз реальних клінічних даних результатів перебігу захворювання у пацієнтів із COVID-19. З цією метою виокремлено молекули клітин організму людини, на які можна впливати схваленими для застосування у людей препаратами. У подальшому оцінено, як саме впливають ці лікарські засоби на клінічний перебіг COVID-19 у реальних пацієнтів. У клінічному дослідженні взяли участь понад 740 тис. пацієнтів у США з підтвердженим інфекційним процесом, викликаним SARS-CoV-2.

Клінічне та наукове значення нового підходу

Результати дослідження характеризують важливі молекулярні механізми, що мають вирішальне значення відносно всіх нині відомих CoV. Крім того, результати роботи зумовлюють новий погляд на лікарські засоби, які потенційно можуть бути перепрофільовані як препарати, активні відносно широкого спектра коронавірусних штамів. Провідний фахівець Інституту Дж. Девіда Гладстона (J. David Gladstone Institutes), США, професор кафедри клітинної та молекулярної фармакології Каліфорнійського університету в Сан-Франциско (University of California San Francisco), США, Неван Кроган (Nevan Krogan) підкреслив: «Зусиллями масштабного міжнародного дослідження вперше виявлено загальні риси і, що найважливіше, — механізми вразливості, характерні для родини коронавірусів. Значення має те, що вдалося пов’язати біологічні та функціональні ідеї з клінічними результатами та створити алгоритмічну модель диференційованого способу досліджень будь-якого захворювання, швидкого визначення перспективних методів лікування та розширення наукових та медичних знань».

Висновки та проаналізовану інформацію буде представлено у вільному доступі через портал даних COVID-19 (COVID-19 Data Portal). Коментуючи роботу, керівник групи Європейської лабораторії молекулярної біології Європейського інституту біоінформатики Педро Бельтрао (Pedro Beltrao) зазначив, що отримані дані яскраво демонструють, яким чином біологічна та молекулярна інформація трансформується у клінічно важливі напрями впливу при лікуванні пацієнтів із COVID-19 та іншими вірусними захворюваннями. «Після більше ніж століття існування відносно безпечних коронавірусів за останні 20 років людство пізнало три нові штами, які несуть реальну небезпеку життю. Однак лише кропітке вивчення різних штамів надасть нам змогу прогнозувати стратегію терапії у разі панкоронавірусних інфекцій — лікування, потенційно ефективного в умовах актуальної пандемії», — зауважив П. Бельтрао.

  • Becerra-Flores, Cardozo T. (2020) SARS-CoV-2 viral spike G614 mutation exhibits higher case fatality rate. Int. J. Clin. Pract., May 6. doi:10.1111/ijcp.13525pmid:32374903.
  • Beigel J.H., Tomashek K.M., Dodd L.E. et al. (2020) ACTT-1 Study Group Members, Remdesivir for the treatment of Covid-19 – Final report. N. Engl. J. Med. 10.1056/NEJMoa2007764.
  • European Molecular Biology Laboratory — European Bioinformatics Institute (2020) Repurposing drugs for a pan-coronavirus treatment. ScienceDaily, 15.
  • Gordon E., Hiatt J., Bouhaddou M. et al. (2020) Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms. Science, Oct. 15. doi: 10.1126/science.abe9403.
  • Gordon E., Jang G.M., Bouhaddou M. et al. (2020) A SARS-CoV-2 protein interaction map reveals targets for drug repurposing. Nature, 583: 459–468. doi:10.1038/s41586-020-2286-9pmid:32353859.
  • Liu J., Xie W., Wang Y. et al. (2020) A comparative overview of COVID-19, MERS and SARS: Review article. Int. J. Surg., 81: 1–8. doi:10.1016/j.ijsu.2020.07.032pmid:32730205.
  • RECOVERY Collaborative Group (2020) Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 — Preliminary Report. N. Engl. J. Med. Jul 17. doi:10.1056/nejmoa2021436pmid:32678530.

Наталія Савельєва-Кулик

Визначено мішені фармакотерапії, загальні для всіх нині відомих коронавірусів (SARS-CoV-2, SARS-CoV-1, MERS-CoV), та потенційні препарати, які можуть бути запропоновані в лікуванні пацієнтів із COVID-19
Дополнительно:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *