Лейкемія: новий підхід у лікуванні пацієнтів

Хронічний мієлоїдний лейкоз — клональна гемопоетична злоякісна пухлина мієлоїдної лінії, спричинена перетворенням гемопоетичних стовбурових клітин у лейкемічні, що ініціює розвиток захворювання. Перехід хронічної фази онкологічного процесу в прогресуючу характеризується накопиченням нейтрофілів і лейкемічних стовбурових клітин у кістковому мозку та периферичній крові, а також злоякісною трансформацією мікросередовища кісткового мозку до моменту настання фатального бластного кризу. Проявами цього явища є прогресуюче збільшення клітин-попередників мієлоїдних або лімфоїдних клітин. У нещодавно проведеному дослідженні вченими Інституту біохімії Макса Планка (Max Planck Institute of Biochemistry), Німеччина, винайдено новий спосіб підвищити чутливість лейкемічних стовбурових клітин, специфічно витісняючи ці клітини з їх ніш у мікрооточенні кісткового мозку. Матеріал опубліковано у черговому номері видання «Proceedings of the National Academy of Sciences» 29 вересня 2020 р.

Зв’язок між кіндлін-3 та розвитком лейкемії

У більшості пацієнтів із хронічним мієлоїдним лейкозом злоякісна трансформація виникає внаслідок характерної взаємної транслокації між 9-ю і 22-ю хромосомами гемопоетичних стовбурових клітин. У результаті цього структурні компоненти генів зазнають злиття. Хромосома, яка формується за цих умов, отримала назву філадельфійської та містить інформацію про експресію онкогена BCR-ABL. Зазначене зумовлює мітотичний поділ лейкемічних стовбурових клітин за рахунок здорових стовбурових клітин крові.

Відомо, що лейкемічна стовбурова клітина створює умови мікросередовища — так звану злоякісну нішу, яка забезпечує виживання та подальшу активну проліферацію онкоклітин. Підтримуючи персистенцію в цій ніші, що спричиняє розвиток пухлини, лейкемічна стовбурова клітина використовує інтегрини, які забезпечують прикріплення онкоклітини до позаклітинного матриксу — позаклітинних білків і сусідніх клітин. Разом з тим, функціональну активність інтегринів лейкемічних стовбурових клітин забезпечує внутрішньоклітинний білок кіндлін (Kindlin). При цьому ізоформа кіндлін-3 використовується лише клітинами крові. Недостатність цього різновиду білків у мікросередовищі лейкозних стовбурових клітин прямо перешкоджає розвитку активного злоякісного процесу. Тому за відсутності кіндлін-3 та активних інтегринів лейкемічні стовбурові клітини не здатні утримуватися у своєму нішевому середовищі, це спричиняє їх вивільнення з кісткового мозку та циркуляцію у кровоносному руслі. У таких умовах лейкемічні клітини швидко втрачають необхідний захист, який раніше забезпечувався нішевим мікросередовищем кісткового мозку.

Новий терапевтичний підхід: кіндлін-3 та CTLA-4

У представленому дослідженні встановлено, що лейкемічні клітини експресують на своїй поверхні білок CTLA-4, який відсутній у здорових стовбурових клітинах крові. Однак CTLA-4 наявний лише короткий період на клітинній поверхні, а потім швидко рециркулюється у клітину і знову на її поверхню. Ця особливість CTLA-4  дозволила дослідникам ввести у клітину коротку інтерферуючу РНК (siRNA), яка сприяє деградації протеїну кіндлін-3. Тобто рецептор CTLA-4 використано як переносник для доставки сполуки, яка руйнує кіндлін-3, у лейкемічні стовбурові клітини. Відтак онкологічно змінені стовбурові клітини виходять у кровоносне русло, втрачають зв’язок із підтримувальним мікрооточенням та гинуть.

Висновки

У висновках до проведеної роботи автори зазначили, що новий терапевтичний підхід у лікуванні пацієнтів із хронічним мієлоїдним лейкозом апробований у доклінічному дослідженні. Однак принцип терапії є загальноприйнятим — пригнічення продукції кіндлін-3 і внаслідок цього — втрата функціональної активності інтегрину — перешкоджають розвитку онкологічного процесу. Це пов’язано з тим, що лейкемічні стовбурові клітини втрачають адгезивні властивості й здатність затримуватися в нішах пухлинного мікрооточення, яке стимулює онкогенез. Насамкінець дослідники висловили припущення про те, що практичні висновки роботи можуть бути корисними в опрацюванні терапевтичних підходів стосовно інших типів онкогематологічних захворювань.

  • Jabbour, Kantarjian H. (2018) Chronic myeloid leukemia: 2018 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am. J. Hematol., 93: 442–459. doi: 10.1002/ajh.25011.
  • KrennW., Koschmieder S., Fässler R. (2020) Kindlin-3 loss curbs chronic myeloid leukemia in mice by mobilizing leukemic stem cells from protective bone marrow niches. PNAS, 117 (39): 24326–24335. doi: 10.1073/pnas.2009078117.
  • SeidelA., Otsuka A., Kabashima K. (2018) Anti-PD-1 and anti-CTLA-4 therapies in cancer: Mechanisms of action, efficacy, and limitations. Front. Oncol., 8: 86. doi: 10.3389/fonc.2018.00086.

Наталія Савельєва-Кулик

Застосування молекулярного комплексу на основі РНК створює умови зниження резистентності онкоклітин
Дополнительно:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *